Encuentran que enfermedad autoinmune rara hereditaria tiene una forma más común

Los investigadores han descubierto que las mutaciones de alelo único en el gen que causa el síndrome poliendocrino autoinmune recesivo de tipo 1 (APS-1), pueden causar una condición menos severa, pero más común. Los hallazgos pueden ayudar a identificar, diagnosticar y tratar una serie de enfermedades autoinmunes.

El APS-1, un síndrome causado por una mutación recesiva (doble alelo) en el gen AIRE (por sus siglas en inglés para Regulador AutoImmune), es una constelación de problemas médicos que van desde ataque y destrucción de múltiples tejidos y órganos, a infecciones crónicas. Según el nuevo estudio, dirigido por el Dr. Jakub Abramson, del Instituto de Ciencia Weizmann (Rehovot, Israel) y el Dr. S. Eystein Husebye de la Universidad de Bergen (Bergen, Noruega), se creía que APS-1 era extremadamente raro, pero ahora parece tener una forma menos severa que afecta al menos a 1 de cada 1.000 personas. Sus resultados sugieren que un número de trastornos autoinmunes pueden estar asociados a mutaciones en AIRE.

AIRE normalmente impide este tipo de ataques autoinmunes mediante la supervisión del entrenamiento de las células inmunes para ignorar antígenos propios. AIRE se expresa casi exclusivamente en el timo, donde las células T se someten a un “entrenamiento básico” antes de ser liberados al torrente sanguíneo para misiones de defensa. En el timo, AIRE opera en las células epiteliales medulares tímicas (mTEC), que actúan como “examinadores” controlando que las células T liberadas no reaccionen contra los antígenos propios. Las mTECs crean una biblioteca de expresión genómica completa de antígenos propios y verifica las reacciones de las células T; las células T que atacan a un auto-antígeno son eliminadas en el timo. AIRE controla la expresión de los miles de genes de auto-antígenos dentro del timo. En otro estudio reciente (Nature Immunology), el grupo del Dr. Abramson descubrió que AIRE está regulada en sí misma por SIRT1, presente en niveles excepcionalmente altos en las mTECs y mantiene activado a AIRE.

La sabiduría médica actual asume que los síntomas clínicos surgen sólo si ambos alelos AIRE son disfuncionales. El Dr. Abramson y el Dr. Husebye desafiaron esta noción ampliamente aceptada y encontraron que incluso una mutación de alelo único puede interrumpir la función y causar una autoinmunidad devastadora. Las proteínas de AIRE se unen entre sí, formando un complejo activo. Una mutación específica en una copia es suficiente para interrumpir la función de todo el complejo de una manera similar a la dominancia.

El estudio surgió de una observación clínica inusual en el laboratorio del Dr. Husebye, donde un paciente tenía un síndrome autoinmune que sugiere mutaciones recesivas de AIRE, pero se reveló que solo tenía una mutación en un solo alelo. Entre los niños de los pacientes: los que llevaban la mutación de un solo alelo también habían desarrollado un trastorno autoinmune, pero fue más leve y no producía los síntomas del síndrome recesivo. Los Drs. Abramson y Husebye, plantearon la hipótesis de que tales mutaciones AIRE dominantes pueden ser una causa común de trastornos autoinmunes. Los dos grupos de investigación llevaron a cabo experimentos de laboratorio y examinaron los datos médicos de familias en Noruega, Finlandia y Rusia que sufrían de diversas formas de autoinmunidad. Ellos encontraron que muchos de los que tienen mutaciones en un solo alelo de AIRE habían sido diagnosticados con diversos trastornos autoinmunes.

“Un mal funcionamiento dominante de AIRE podría explicar el mecanismo de una serie de enfermedades autoinmunes”, dijo el Dr. Abramson. La investigación adicional reveló que sólo las mutaciones en ciertos sitios del gen AIRE confieren dominancia sobre el gen sano. Curiosamente, sin embargo, el gen sano no está completamente negado: La versión dominante de la enfermedad es menos grave, aparece más tarde en la vida, y puede afectar a un menor número de órganos que en el APS-1.

El estudio, realizado por Oftedal BE et al., fue publicado el 16 de junio de 2015, en la revista Immunity.

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Weizmann Institute of Science
University of Bergen