Variantes genéticas heredadas aumentan el riesgo de linfoma de Hodgkin

El linfoma de Hodgkin (LH) es un tipo de linfoma en el que el cáncer se origina a partir de un tipo específico de glóbulos blancos llamados linfocitos, donde las células multinucleadas de Reed-Sternberg (células RS) están presentes en los ganglios linfáticos del paciente. Los síntomas pueden incluir fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. A menudo, se presentan ganglios linfáticos agrandados no dolorosos en el cuello, debajo del brazo o en la ingle.

Se debe diferenciar el LH de las causas no cancerosas de inflamación de los ganglios linfáticos y de otros tipos de cáncer. El diagnóstico definitivo es por biopsia de ganglio linfático. También se realizan análisis de sangre para evaluar la función de los órganos principales y evaluar la seguridad de la quimioterapia. Se ha demostrado la agregación familiar del LH en grandes estudios de población, lo que apunta a una predisposición genética a esta neoplasia maligna hematológica.

Un gran equipo de expertos en hematología y oncología que colaboran con el Hospital de Investigación de Niños St. Jude (Memphis, TN, EUA), realizó la secuenciación del genoma completo en 234 personas con y sin LH de 36 pedigríes que tenían dos o más familiares de primer grado con LH, uno de los cuales debía ser menor de 21 años al momento del diagnóstico. El equipo creó pedigríes, un tipo de diagrama que revela las conexiones familiares mientras rastrea las incidencias de cáncer.

Una poderosa tubería de bioinformática creada en St. Jude fue esencial para analizar y rastrear las variantes a través de los pedigríes familiares. El proceso incluyó ejecutar algoritmos para identificar las variantes en cada individuo, y luego tomar el pedigrí y rastrear las variantes a través del árbol genealógico para averiguar cuáles estaban relacionadas con el cáncer. Más de 40 bases de datos de anotaciones y piezas de software impulsaron el esfuerzo, lo que resultó en una canalización rápida y sólida para analizar datos familiares.

Los investigadores utilizaron un algoritmo de priorización de variantes por niveles e identificaron 44 variantes de riesgo de LH en 28 árboles genealógicos, de los cuales 33 eran codificantes y 11 no codificantes. Las cuatro principales variantes de riesgo recurrente fueron: una variante codificante en KDR (rs56302315), una variante 5'UTR en KLHDC8B (rs387906223), una variante no codificante en un intrón de PAX5 (rs147081110) y otra variante no codificante en un intrón de GATA3 (rs3824666). Se observó una variante de empalme, recientemente identificada, en KDR (c.3849-2A>C) para un pedigrí y también se observaron variantes stopgain de alta confianza que afectan a IRF7 (p.W238*) y EEF2KMT (p.K116*). También se detectaron múltiples variantes truncadas en POLR1E en tres árboles genealógicos independientes. Si bien KDR y KLHDC8B se informaron anteriormente, PAX5, GATA3, IRF7, EEF2KMT y POLR1E representaron observaciones novedosas.

Jun J. Yang, PhD, coautor correspondiente del estudio, dijo: “Las variantes heredadas pueden ser una pieza importante que falta en el rompecabezas cuando se trata de comprender por qué ciertas personas tienen más probabilidades de desarrollar un tipo de cáncer. La secuenciación del genoma completo que le permite mirar más allá de las principales variantes genéticas a las variantes no codificantes o epigenéticas es una herramienta poderosa para ayudar a explicar qué pone a una persona en mayor riesgo de desarrollar linfoma de Hodgkin”.

Los autores concluyeron que su análisis reveló variantes hereditarias que probablemente predisponen a los individuos a la enfermedad en la mayoría de las familias, lo que destaca el importante papel de la predisposición genética en la comprensión del linfoma de Hodgkin. El estudio se publicó el 17 de agosto de 2022 en la revista Blood.

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Hospital de Investigación de Niños St. Jude