Revelan mecanismo clave de enfermedades autoinmunes e inflamatorias
Por el equipo editorial de LabMedica en español Actualizado el 20 Feb 2018 |
Imagen: Un diagrama de la activación estructural de la citoquina humana proinflamatoria IL-23 por el receptor afín IL-23 permite el reclutamiento del receptor compartido IL-12Rβ1 (Fotografía cortesía de la Universidad de Gante).
La prevalencia de la psoriasis, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino y la esclerosis múltiple se ha expandido rápidamente en las últimas décadas. Se ha descifrado un aspecto crucial de la base molecular de estas enfermedades autoinmunes e inflamatorios.
Por ejemplo, aproximadamente 125 millones de personas en todo el mundo están afectadas por la psoriasis y otros 100 millones por artritis reumatoide, mientras que la presencia de enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), en poblaciones étnicas y regiones geográficas no afectadas, está creciendo a tasas alarmantes.
La interleuquina-23 (IL-23), una citoquina de la familia IL-12, desempeña un papel fundamental en las respuestas de las células T auxiliares 17 proinflamatorias, vinculadas a enfermedades autoinmunes e inflamatorias. A pesar de una intensa orientación terapéutica, los conocimientos estructurales y mecánicos sobre los complejos receptores mediados por IL-23, y por los miembros de la familia de IL-12 en general, han permanecido escurridizos. Científicos del Instituto para Biotecnología de Flandes (VIB, Gante, Bélgica) y sus colegas, descubrieron que la actividad proinflamatoria de la citoquina IL-23 inmunomoduladora, que subyace en una amplia gama de enfermedades inflamatorias, depende de manera crítica de la activación estructural de la citoquina por su receptor, IL-23R.
El equipo determinó una estructura cristalina de la IL-23 humana acomplejada con su receptor relacionado, IL-23R, y reveló que la IL-23R se une a la IL-23 exclusivamente a través de su dominio de inmunoglobulina N-terminal. El punto de acceso estructural y funcional de esta interacción reestructuró parcialmente la subunidad helicoidal IL-23p19 de IL-23 y restringió su subunidad IL-12p40 para unirse cooperativamente al receptor compartido IL-12Rβ1 con alta afinidad. Junto con los conocimientos estructurales de la interacción de IL-23 con el anticuerpo inhibidor briakinumab y aprovechando complejos adicionales de IL-23, propusieron un paradigma mecanicista para IL-23 e IL-12 a través del que la unión del receptor relacionado a las subunidades citoquinas helicoidales prepara el reclutamiento de los receptores compartidos a través de la subunidad IL-12p40.
Savvas Savvides, PhD, profesor y autor principal del estudio, dijo: “Nos sorprendió descubrir que tanto la IL-23 como su receptor cambian drásticamente para crear una interfaz íntima receptores-citoquina. En esta interfaz, el receptor utiliza un punto de acceso funcional en IL-23, lo que le permite reclutar un correceptor esencial para la señalización proinflamatoria. El sitio de unión del correceptor en la IL-23 también surgió como un hallazgo inesperado. Lo que ahora hemos descubierto sobre el complejo proinflamatorio mediado por IL-23 parece ser un nuevo paradigma en el campo”. El estudio fue publicado en la edición de enero de 2018 de la revista Immunity.
Por ejemplo, aproximadamente 125 millones de personas en todo el mundo están afectadas por la psoriasis y otros 100 millones por artritis reumatoide, mientras que la presencia de enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), en poblaciones étnicas y regiones geográficas no afectadas, está creciendo a tasas alarmantes.
La interleuquina-23 (IL-23), una citoquina de la familia IL-12, desempeña un papel fundamental en las respuestas de las células T auxiliares 17 proinflamatorias, vinculadas a enfermedades autoinmunes e inflamatorias. A pesar de una intensa orientación terapéutica, los conocimientos estructurales y mecánicos sobre los complejos receptores mediados por IL-23, y por los miembros de la familia de IL-12 en general, han permanecido escurridizos. Científicos del Instituto para Biotecnología de Flandes (VIB, Gante, Bélgica) y sus colegas, descubrieron que la actividad proinflamatoria de la citoquina IL-23 inmunomoduladora, que subyace en una amplia gama de enfermedades inflamatorias, depende de manera crítica de la activación estructural de la citoquina por su receptor, IL-23R.
El equipo determinó una estructura cristalina de la IL-23 humana acomplejada con su receptor relacionado, IL-23R, y reveló que la IL-23R se une a la IL-23 exclusivamente a través de su dominio de inmunoglobulina N-terminal. El punto de acceso estructural y funcional de esta interacción reestructuró parcialmente la subunidad helicoidal IL-23p19 de IL-23 y restringió su subunidad IL-12p40 para unirse cooperativamente al receptor compartido IL-12Rβ1 con alta afinidad. Junto con los conocimientos estructurales de la interacción de IL-23 con el anticuerpo inhibidor briakinumab y aprovechando complejos adicionales de IL-23, propusieron un paradigma mecanicista para IL-23 e IL-12 a través del que la unión del receptor relacionado a las subunidades citoquinas helicoidales prepara el reclutamiento de los receptores compartidos a través de la subunidad IL-12p40.
Savvas Savvides, PhD, profesor y autor principal del estudio, dijo: “Nos sorprendió descubrir que tanto la IL-23 como su receptor cambian drásticamente para crear una interfaz íntima receptores-citoquina. En esta interfaz, el receptor utiliza un punto de acceso funcional en IL-23, lo que le permite reclutar un correceptor esencial para la señalización proinflamatoria. El sitio de unión del correceptor en la IL-23 también surgió como un hallazgo inesperado. Lo que ahora hemos descubierto sobre el complejo proinflamatorio mediado por IL-23 parece ser un nuevo paradigma en el campo”. El estudio fue publicado en la edición de enero de 2018 de la revista Immunity.
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