Secuencias del genoma completo discriminan entre los fenotipos hereditarios de telangiectasia hemorrágica

Las estructuras vasculares anormales de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) a menudo causan anemia grave debido a la hemorragia recurrente, pero los genes causales de la THH no predicen la gravedad de las complicaciones hematológicas.

La telangiectasia y las malformaciones arteriovenosas (MAV) más grandes se caracterizan por paredes vasculares defectuosas que predisponen a la hemorragia. Las personas afectadas por THH experimentan hemorragias nasales espontáneas y recurrentes debido a una vasculatura nasal anormal y presentan pequeños vasos telangiectásicos visibles que tienden a desarrollarse en los labios, la cavidad oral y las yemas de los dedos.

Los científicos médicos de la Facultad de Medicina del Colegio Imperial (Londres, Reino Unido), evaluaron la herencia fortuita y las asociaciones clínicas de variantes dañinas raras en las que la pérdida de función causa sangrado o trastornos hemolíticos en la población general. En un análisis doble ciego, los 104 pacientes con THH de un único centro de referencia reclutados para el Proyecto 100.000 Genomas, se clasificaron en las nuevas escalas de gravedad de subfenotipos MALO (más/como se esperaba/menos/opuesto), y los datos de secuenciación del genoma completo se probado para variantes de alto impacto en 75 genes independientes de THH que codifican factores de coagulación, o constituyentes de plaquetas, hemoglobina, eritrocitos, enzimas y membrana de eritrocitos.

Los genes se seleccionaron principalmente en función de las influencias causales sobre la coagulación, la hemorragia y/o la supervivencia de los glóbulos rojos (eritrocitos) expuestos en la población general por trastornos hemorrágicos o anemias hemolíticas congénitas. La carga de variación genética habitual se comparó entre genes y categorías de genes utilizando el índice de daño genético y la intolerancia génica medida por la puntuación de intolerancia a la variación residual. El carácter nocivo de las variantes se clasificó según las puntuaciones de agotamiento de anotaciones combinadas (CADD).

El equipo informó que se identificaron variantes raras (todas las frecuencias alélicas de gnomAD <0,003) en 56 (75 %) de estos 75 genes no relacionados con el THH. Las asignaciones de los deletéreos por puntajes de agotamiento dependiente de anotación combinada (CADD) >15 fueron respaldadas por puntajes de corte de significación de mutación a nivel de gen. Se identificaron variantes CADD >15 en 38/104 (36,5 %) pacientes con THH, encontradas para 1/10 pacientes dentro de los genes plaquetarios; 1/8 dentro de los genes de coagulación; y 1/4 dentro de genes hemolíticos de eritrocitos. En análisis ciegos, los pacientes con mayor gravedad hemorrágica que se había atribuido únicamente a los vasos THH tenían más variantes nocivas para CADD en los genes de plaquetas y coagulación. Sin embargo, la cohorte THH tenía un 60 % menos de variantes nocivas en los genes de coagulación y plaquetas de lo esperado.

Los autores concluyeron que el potencial para desenmascarar procesos fisiopatológicamente relevantes aumenta al categorizar a los pacientes utilizando escalas de gravedad que además influyen en las consideraciones de riesgo-beneficio inherentes a la provisión terapéutica. El estudio se publicó el 7 de julio de 2022 en la revista Blood Advances.

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