Rastrean una malformación cerebral común a sus raíces genéticas

Aproximadamente uno de cada 100 niños tiene un trastorno cerebral común llamado malformación de Chiari 1, pero la mayoría de las veces estos niños crecen normalmente y nadie sospecha que haya un problema. Sin embargo, en aproximadamente uno de cada 10 de esos niños, la afección causa dolores de cabeza, dolor de cuello, alteraciones de la audición, la visión y el equilibrio u otros síntomas neurológicos.

La malformación de Chiari I (CM1), el desplazamiento del cerebelo a través del foramen magnum hacia el canal espinal, es una de las afecciones neurológicas pediátricas más comunes. Las personas con CM1 pueden presentar síntomas neurológicos, que incluyen dolores de cabeza intensos y déficits sensoriales o motores, a menudo como consecuencia de la compresión del tallo cerebral o siringomielia (SM).

Un gran equipo de científicos dirigido por los de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (St. Louis, MO, EUA), llevaron a cabo la secuenciación del exoma completo (WES) en todos los genes de 668 personas con CM1, así como de 232 de sus familiares y realizaron análisis de carga genética y de enriquecimiento de novo. De estos familiares, 76 también tenían malformación de Chiari 1 y 156 no estaban afectados.

El equipo informó que la secuenciación reveló que las personas con malformación de Chiari 1 eran significativamente más propensas a portar mutaciones en una familia de genes conocidos como genes de cromodominio. Varias de las mutaciones fueron de novo, lo que significa que la mutación había ocurrido en la persona afectada durante el desarrollo fetal y no estaba presente en sus familiares. En particular, los genes del cromodominio CHD3 y CHD8 incluían numerosas variantes asociadas con la malformación.

Los investigadores observaron que los genes del cromodominio ayudan a controlar el acceso a grandes extensiones de ADN, regulando así la expresión de conjuntos completos de genes. Dado que la expresión génica adecuada es crucial para el desarrollo normal del cerebro, las variaciones en los genes del cromodominio se han relacionado con afecciones del neurodesarrollo, como trastornos del espectro autista, retrasos en el desarrollo y cabezas inusualmente grandes o pequeñas. La asociación entre los genes del cromodominio y el tamaño de la cabeza inspiró al equipo a medir las cabezas de los niños con malformaciones de Chiari, comparándolos con controles de la misma edad y con los promedios de la población. Los niños con Chiari tendían a tener cabezas más grandes que la media. Los niños con cabezas más grandes, un tamaño superior al del 95% de los niños de la misma edad, tenían cuatro veces más probabilidades de ser diagnosticados con la malformación.

Gabriel Haller, PhD, profesor asistente de neurocirugía y autor principal del estudio, dijo: “No se sabe bien cómo funcionan los genes del cromodominio, ya que tienen un alcance de actividad tan amplio y afectan muchas cosas a la vez. Pero son candidatos muy interesantes para estudios moleculares, para comprender cómo mutaciones específicas conducen al autismo o retraso en el desarrollo o, como en muchos de nuestros pacientes de Chiari, conducen simplemente a un aumento del tamaño del cerebro sin presencia de síntomas cognitivos o intelectuales. Nos gustaría averiguar los efectos de cada una de estas mutaciones para que, en el futuro, si sabemos que un niño tiene una mutación específica, podamos predecir si esa variante tendrá un efecto dañino y de qué tipo”. El estudio fue publicado el 21 de diciembre de 2020 en la revista American Journal of Human Genetics.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Washington