Identifican mutación genética que desencadena la leucemia linfoblástica

Algunos trastornos plaquetarios familiares se asocian con una predisposición a la leucemia, el síndrome mielodisplásico (SMD) o la anemia diseritropoyética.

Se ha identificado una familia con trombocitopenia autosómica dominante, volumen corpuscular medio (VCM) de los eritrocitos alto y dos casos de leucemia linfoide aguda (LLA) de los precursores de las células B.


Un equipo internacional de científicos dirigido por los de la Universidad Estatal de Wayne (Detroit, MI, EUA) hizo pruebas a 23 familias con fenotipos similares, utilizando la secuenciación del exoma completo para identificar un cambio heterocigótico de un solo nucleótido en el oncogén Ets Variante 6 (ETV6).

El ETV6 fue identificado inicialmente como un gen oncoinhibidor por su participación en las translocaciones somáticas de la leucemia infantil. El equipo encontró tres familias con mutaciones germinales en el ETV6 y defectos en la hematopoyesis.

Los investigadores utilizaron una batería de métodos para identificar las variantes del gen. Estos incluyeron la secuenciación del exoma efectuada en un sistema HiSeq 2000 (Illumina, San Diego, CA, EUA); la secuenciación del ácido ribonucleico (ARN) de las plaquetas y la médula ósea y el análisis del reportero de luciferasa utilizando el kit para el análisis del Reportero de la luciferasa Dual (Promega, Madison, WI, EUA). El equipo también empleó microscopía confocal láser con inmunofluorescencia de alta resolución utilizando un microscopio confocal de epifluorescencia invertida con disco giratorio Quórum (Olympus, Shinjuku, Tokio, Japón).

De esas 23 familias con fenotipos similares, el equipo identificó dos con la mutación ETV6. Una familia también tenía una mutación que codificaba el p.Pro214Leu y un individuo con LLA. La otra familia tenía una transición c.1252A> G que produce una sustitución p.Arg418Gly en el dominio de unión al ADN, con empalme alternativo y omisión del exón. La caracterización funcional de estas mutaciones mostró una localización celular aberrante del ETV6 mutante y endógeno, disminución de la represión de la transcripción y alteración de la maduración de los megacariocitos. Los resultados ponen de relieve el papel clave del ETV6 en la formación de las plaquetas y la predisposición a la leucemia.

Michael Callaghan, MD, profesor asistente de Pediatría y coautor del estudio, dijo: “Nuestros resultados ponen de relieve el papel clave del ETV6 en la formación de las plaquetas y la predisposición a la leucemia y que esta mutación se produce a través de la ‘localización celular aberrante’ de este gen, lo cual puede conducir a la ‘disminución de la represión de la transcripción’ durante la formación de los glóbulos blancos. Lo que pensamos que esto significa es que el trabajo del ETV6 es ‘apagar’ el crecimiento, pero cuando se posee esta mutación, no se puede desactivar porque está en el lugar equivocado. Se supone generalmente que se ubique en el ADN y evite que se produzcan ciertas cosas (como el cáncer), pero cuando se tiene esta mutación, en lugar de ubicarse en el ADN lo hace en una parte diferente de la célula y eso predispone a que aparezca un cáncer (hematológico)”. El estudio fue publicado en la edición de mayo de 2015 de la revista Nature Genetics.


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