Usan las características del gen de la presenilina 1 como un biomarcador para la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se manifiesta como una enfermedad familiar con herencia monogénica y de inicio temprano (EA de inicio temprano: EAIT), o como una enfermedad esporádica, multifactorial, de inicio tardío (EA de inicio tardío: EAITa). Esta última representa más del 90% de todos los casos y se desconocen sus causas.

El gen Presenilin1 (PSEN1) codifica el péptido catalítico del complejo γ-secretasa, una enzima clave que escinde el precursor de la proteína amiloide-β (AβPP), para generar los péptidos amiloide-β (Aβ), involucrados en la enfermedad de Alzheimer (EA). Otros sustratos de la γ-secretasa, como E-cadherina y Notch1, están involucrados en el desarrollo neurológico y la hematopoyesis.


Un equipo de científicos internacionales que trabaja con la Universidad Sapienza de Roma (Roma, Italia), analizó los patrones de modificación del ADN que afectan la expresión del gen PSEN1 durante el desarrollo del cerebro y durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer en ratones. Verificaron los resultados en humanos analizando el tejido cerebral humano post mortem de pacientes con Alzheimer y de bebés y adolescentes prenatales y postnatales. Para ver si se podían detectar cambios en la metilación del ADN en la sangre humana, analizaron muestras de sangre de 20 pacientes con enfermedad de Alzheimer de aparición tardía y compararon los resultados con los de 20 controles sanos.

La evaluación de la metilación de ADN CpG y no CpG se realizó mediante modificación de ADN con bisulfito y secuenciación genómica con cebadores no sensibles a la metilación (CIP), descritos previamente (HSPS1BisF1 y HSPS1BisR1 para el ADN humano, MMPS1BisF1). Las reacciones de secuenciación del ADN plasmídico purificado se realizaron con el método de secuenciación cíclica utilizando el analizador genético ABI PRISM 3130xl (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). El ARN total se extrajo usando el mini kit QIAGEN RNeasy Lipid Tissue y el instrumento QIAcube Connect (QIAGEN, Hilden, Alemania).

Los resultados del tejido cerebral humano postmortem encontraron una regulación positiva del gen PSEN1 en los pacientes con Alzheimer. En ambos sexos, hubo una relación inversa significativa entre el grado de expresión génica y la metilación del ADN. El análisis de muestras de sangre fue capaz de detectar una menor metilación del ADN relacionada con PSEN1 en pacientes con Alzheimer en comparación con los controles. La diferencia fue significativa, aunque no tan grande como en las muestras de cerebro. Como se detectó una menor metilación en la sangre y se asocia con una mayor expresión de PSEN1, podría ofrecer una nueva forma de diagnosticar el Alzheimer temprano y de una manera menos invasiva que tomar muestras de tejido cerebral.

Andrea Fuso, PhD, profesora asistente y autora principal del estudio, dijo: “Hemos detectado un signo temprano de la enfermedad en una modificación de ADN, o marcador epigenético, que se pasó por alto anteriormente, y que incluso podría proporcionar un punto de partida para el desarrollo de nuevas terapias, así como para un diagnóstico temprano. Nuestros resultados ofrecen una nueva área de investigación emocionante, implementando los métodos que utilizamos para estudiar la metilación del ADN para que no se pierdan las modificaciones. Si se determina que es causal, nuestros hallazgos proporcionarían un punto de partida para desarrollar terapias epigenéticas”. El estudio fue publicado el 5 de febrero de 2020 en la revista Epigenetics.

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