Estudio de mutación sugiere cambios para el manejo clínico

El síndrome de Lynch (LS) es el resultado de variantes patogénicas en los genes de reparación de desajustes (MMR) y es el síndrome de cáncer hereditario más común, afectando a 1 de cada 300 individuos.

Las variantes patogénicas en cada uno de los genes MMR path_MLH1, path_MSH2, path_MSH6 y path_PMS2 dan como resultado riesgos diferentes de cánceres en órganos como el colon y el recto, el endometrio, los ovarios, el estómago, el intestino delgado, el conducto biliar, el páncreas y el tracto urinario superior.


Un grupo multinacional, dirigido por el Hospital Universitario de Oslo (Oslo, Noruega), llevó a cabo un estudio prospectivo observacional, sin un grupo de control, en el que contaron los cánceres detectados durante el seguimiento de 6.350 portadores de variantes de path_MMR. Antes de fusionar las cohortes anteriores y de validación, se reevaluaron todas las variantes de la cohorte anterior y solo se incluyeron los casos con variantes ahora calificadas como de clase 4 o clase 5. Los datos de seguimiento para estos casos también se actualizaron, agregando más años de seguimiento cuando era posible.

El equipo informó que el riesgo de por vida de cáncer colorrectal para los portadores de mutaciones patógenas MLH1 y MSH2 en la cohorte fue del 50%, a pesar de que los pacientes fueron seguidos con colonoscopia y se les extirparon pólipos sospechosos. Tanto los hombres como las mujeres con estas mutaciones vieron mayores riesgos de cáncer del tracto urinario y del tracto gastrointestinal superior a edades más avanzadas, y los hombres con mutaciones MSH2 en particular, mostraron un mayor riesgo de cáncer de próstata. El riesgo de cáncer de mama fue similar para los cuatro genes del LS, representando un aumento relativamente insignificante en comparación con los riesgos informados para la población general.

Sin embargo, el análisis combinado encontró que las portadoras femeninas de mutaciones MLH1, MSH2 y MSH6 tienen un riesgo rápidamente creciente de cánceres ginecológicos a partir de los 40 años. Es importante destacar que MSH6 no correspondía a un riesgo similarmente alto de cáncer colorrectal en hombres, solo del 18%. Esto sugiere un rasgo limitado por sexo con una penetrancia relativamente baja en los hombres que podría llevar a las familias a escapar de la detección al tener en cuenta solamente los antecedentes familiares.

Los investigadores propusieron una redefinición del término síndrome de Lynch para abarcar cuatro síndromes de riesgo de cáncer heredados, clínicamente distintos. Más específicamente, argumentan, los portadores de la mutación PMS2 no deben ser agrupados con los portadores de variantes patogénicas MLH1 y MSH2, considerando que tanto el asesoramiento genético como el manejo clínico serían diferentes para los dos grupos. Las mutaciones de MSH6 también pueden justificar estrategias de vigilancia específicas adaptadas a este genotipo. El estudio fue publicado el 24 de julio de 2019 en la revista Genetics in Medicine.

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Hospital Universitario de Oslo