Marcador molecular identifica una vía de resistencia a la terapia hormonal en cáncer de próstata

La mayoría de los cánceres de próstata dependen de la señalización androgénica, lo que convierte la supresión o el bloqueo hormonal en una estrategia de tratamiento fundamental. Si bien muchos pacientes responden inicialmente, los tumores suelen adaptarse y progresar, lo que genera incertidumbre sobre qué pacientes se beneficiarán de los tratamientos existentes. Los marcadores de resistencia basados en el tejido podrían ayudar a estratificar a los pacientes y orientar las decisiones terapéuticas. Nuevos hallazgos demuestran que una fusión genética específica podría servir como marcador molecular de la evasión de la terapia hormonal mediada por el cortisol.

Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, en colaboración con socios internacionales, identificaron la fusión genética TMPRSS2-ERG como un marcador que permite a los tumores de próstata eludir la dependencia de los andrógenos y, en su lugar, depender de la señalización del cortisol. El equipo demuestra que esta fusión produce una proteína que se une al receptor de glucocorticoides (cortisol), activando genes que promueven el cáncer y permitiendo que los tumores evadan la terapia estándar dirigida a los andrógenos. Este cambio justifica la realización de pruebas para determinar si la inhibición combinada de la señalización de andrógenos y la actividad del cortisol podría mejorar el control de la enfermedad en los casos con esta fusión genética.

El estudio se basó en datos de pacientes humanos obtenidos en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland, EE.UU. y utilizó modelos murinos de cáncer de próstata humano para investigar el mecanismo y la respuesta terapéutica. En estos modelos experimentales, una estrategia de tratamiento que bloqueó simultáneamente la señalización de andrógenos y redujo la actividad del cortisol suprimió el crecimiento tumoral con el tiempo y prolongó la supervivencia en comparación con cualquiera de los enfoques por separado. Los investigadores también señalan una preocupación clínica: los medicamentos esteroides que se administran comúnmente en la enfermedad avanzada pueden activar inadvertidamente la vía del cortisol y fomentar la resistencia cuando existe dicha fusión.

El trabajo se publica en EMBO Molecular Medicine y se presenta como una posible vía para guiar con mayor precisión la selección de la terapia en el cáncer de próstata caracterizado por la fusión TMPRSS2-ERG. Los autores describen cómo la inhibición del receptor de glucocorticoides, en combinación con la terapia antiandrogénica estándar, podría ser más eficaz en este contexto molecular, al tiempo que subrayan la importancia de la precaución con la administración de esteroides en los pacientes afectados.

Estos hallazgos sugieren que los pacientes con fusión genética podrían beneficiarse de la terapia combinada. También resaltan la necesidad de precaución al prescribir esteroides, ya que estos fármacos pueden activar la vía del cortisol, lo que permite que el cáncer desarrolle resistencia al tratamiento. Un fármaco que bloquea los receptores de cortisol fue aprobado el mes pasado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el cáncer de ovario. Dado que este fármaco mostró resultados prometedores en ratones en nuestro estudio, espero que también tenga éxito en el cáncer de próstata, afirmó Yosef Yarden, profesor del Instituto Weizmann de Ciencias.

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Instituto Weizmann de Ciencias