Mutaciones en genes de líneas germinales se asocian con predisposición al cáncer pediátrico

Por el equipo editorial de LabMedica en español
Actualizado el 01 Feb 2016

La prevalencia y el espectro de mutaciones predisponentes, entre los niños y los adolescentes con cáncer, son desconocidos, pero el conocimiento de tales mutaciones puede mejorar la comprensión de la tumorigénesis, la atención directa al paciente, y permitir consejería genética para los pacientes y las familias.

Imagen: El sistema de secuenciación de próxima generación, MiSeq (Fotografía cortesía de la Universidad de Lausana).

Un análisis detallado del papel de las mutaciones de la línea germinal en los genes asociados con la predisposición al cáncer en el desarrollo de cáncer infantil, sugiere que se puede justificar el cribado genómico completo en todos los pacientes con cáncer pediátrico, y no sólo en los que tienen antecedentes familiares de cáncer.

Un gran equipo de científicos dirigido por aquellos en el Hospital Infantil de Investigación St. Jude (Memphis, TN, EUA, www.stjude.org), incluyó a 1.120 pacientes en un estudio, que representaba a los subtipos principales de cáncer pediátrico. Se generaron datos de la secuenciación de todo el genoma, todo el exoma, o ambos tipos, con el uso de ADN de la línea germinal para 595, 456, y 69 pacientes, respectivamente. Para verificar las predicciones de cortes aberrantes causadas por las variantes que afectan a los cruces de empalme, secuenciaron transcritos del ácido ribonucleico (ARN) extraído de 522 muestras de tejido tumoral obtenidas a partir de 522 pacientes. Se adquirieron las lecturas de las puntas terminales emparejadas (209 ciclos) para todos los tipos de bibliotecas en la plataforma de secuenciación HiSeq 2.000 o fueron normalizadas en el MiSeq (Illumina, San Diego, CA, EUA, www.illumina.com).

En el estudio, el equipo reveló que 95 pacientes, o 8,5%, tenían mutaciones germinales en 21 de los 60 genes. Los investigadores verificaron los datos de secuenciación de todo el exoma de un grupo de comparación sin cáncer, y encontró que sólo el 1,1% de los 966 adultos inscritos en el Proyecto Genomas 1000, una colaboración internacional para mapear la variación genética humana, tenía alteraciones en los mismos genes. La frecuencia de mutaciones en la línea germinal en los genes de predisposición al cáncer varió según el tipo de cáncer que el niño tenía. La frecuencia más alta, 16,7%, se encontró en los niños con tumores sólidos no centrales del sistema nervioso (SNC), seguido por tumores del SNC, 9%, y la leucemia, 4,4%.

Los genes mutados que estaban involucrados, más frecuentemente, en los pacientes afectados, eran TP53, APC, BRCA2, NF1, PMS2 y RB1. Muchos de estos genes se han asociado previamente con las familias raras con varios niños que desarrollaban cáncer. Un hallazgo inesperado fue la identificación de mutaciones en los genes del cáncer de mama y de ovario, BRCA1 y BRCA2, en varios de los pacientes con cáncer pediátrico. Estos genes no están incluidos actualmente en el cribado genético para el cáncer pediátrico.

Richard K. Wilson, PhD, coautor del estudio, dijo: “Hemos sospechado desde hace tiempo que muchos cánceres pediátricos podrían atribuirse a una predisposición genética heredada. Ahora, usando la secuenciación del genoma, podemos ver la contribución de mutaciones de la línea germinal al riesgo de cáncer pediátrico. Nuestros resultados explican por qué los niños, que a pesar de que no han vivido el tiempo suficiente para acumular un número crítico de las mutaciones que causan cáncer, todavía pueden desarrollar cáncer”. El estudio fue publicado el 19 de noviembre de 2015, en la revista New England Journal of Medicine.

Enlaces relacionados:

St. Jude Children's Research Hospital

Illumina