Reportan la predicción temprana de resistencia a los inhibidores a la tirosina quinasa

Las mutaciones genéticas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que confieren sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en los carcinomas de pulmón de células no pequeñas allanaron el camino para un método de medicina de precisión en esta forma neoplásica.

En el momento del diagnóstico clínico, la detección de mutaciones de EGFR en tejido tumoral o de ADN tumoral circulante (ADNc), cuando el tejido no está disponible, es obligatoria para la selección de pacientes. Un número limitado de estudios realizados con métodos cuantitativos o semicuantitativos de detección de mutaciones han sugerido una correlación entre la cantidad del alelo mutante EGFR sensibilizante (sEGFRma) en plasma y la carga tumoral.


El especialista en oncología de la Universidad de Chieti (Chieti, Italia) y sus colegas, evaluaron a 116 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB/IV, portadores de mutaciones EGFR en sus tumores y tratados con anti-EGFR TKI de primera/segunda generación, para la mutación T790M en la progresión clínica mediante biopsia líquida o biopsias tumorales repetidas.

Se obtuvieron dos muestras de sangre en cada recolección, se efectuó la separación del plasma y se almacenaron a -80°C hasta la extracción del ADN. El ADN se extrajo del plasma usando el kit de preparación de muestras de ADNc cobas vers.2 (Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, EUA) y se recuperó en 200 μL de tampón de elución. La mitad del volumen se usó inmediatamente para la evaluación de la mutación EGFR mediante el ensayo v2 de prueba de mutación cobas EGFR de Roche. Las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) se realizaron en el analizador Roche cobas z480. Se utilizó un enfoque innovador de secuenciación masiva paralela (MPS) (SureSelect Cancer All-In-One; Agilent Technologies, Santa Clara, California, EUA) para optimizar el manejo del material biológico.

El equipo informó que el análisis de plasma mediante la prueba EGFR Cobas mostró en 57 (89%) casos una disminución sustancial en los niveles del alelo mutante de EGFR sensibilizante (sEGFRma), hasta un valor no detectable. Estos pacientes se definieron como buenos respondedores plasmáticos (PGR). En siete pacientes (11%), el sEGFRma no cayó a cero (respondedores plasmáticos malos, PPR). En estos últimos casos, el análisis de secuenciación paralela masiva (MPS) al final del primer mes y en la progresión clínica mostró la presencia de mutaciones inductoras resistentes, incluidas la amplificación de genes MET y HER2, mutaciones de los genes KRAS y PIK3CA. Los PPR mostraron progresión de la enfermedad en cinco (71%) casos, enfermedad estable en dos (29%) casos y una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) más corta (4,3 ± 1,1 meses) que la observada para los PGR (13,3 ± 1,2 meses).

Los autores concluyeron que sus resultados indican que un subconjunto de pacientes con CPCNM sometidos a un tratamiento de segunda línea con osimertinib son resistentes al tratamiento debido a la presencia de diferentes tipos de mutaciones. La monitorización plasmática mediante una prueba de mutación de EGFR basada en RT-PCR simple en el primer mes de tratamiento puede ser útil para identificar rápidamente estos casos y someterlos a análisis de MPS para una caracterización y tratamiento adicionales. El estudio fue publicado el 17 de marzo de 2020 en la revista Oncotarget.

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Universidad de Chieti
Roche Molecular Systems
Agilent Technologies