Se encuentran características genéticas y epigenéticas en los gliomas

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético multisistémico que se caracteriza por hallazgos cutáneos, en particular manchas café con leche y pecas axilares, por displasias esqueléticas y por el crecimiento de tumores del sistema nervioso tanto benignos como malignos, especialmente neurofibromas benignos.

El (NF1) es un síndrome de predisposición tumoral común en el que el glioma es uno de los tumores prevalentes. La gliomagénesis en NF1 da como resultado un espectro heterogéneo de neoplasias de grado bajo a alto que se producen durante toda la vida útil de los pacientes. El patrón de alteraciones genéticas y epigenéticas del glioma que se desarrolla en pacientes con NF1 y las similitudes con el glioma esporádico siguen siendo desconocidos.


Un equipo de científicos asociados con el Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY, EUA) realizó la secuenciación del exoma en tumores y muestras de sangre periférica normal de docenas de pacientes con glioma NF1. Junto con los datos de la secuencia de ARN y los análisis de metilación basados en arrays, los exomas sugirieron que el panorama mutacional de los gliomas en individuos con NF1 a menudo se asemejaba a los encontrados en tumores que se forman espontáneamente, por ejemplo, aunque las mutaciones somáticas varían algo dependiendo de la edad del individuo y del grado tumoral.

El equipo utilizó los instrumentos Illumina HiSeq (Illumina, San Diego, CA, EUA) para secuenciar las porciones codificantes de proteínas del genoma aislado con los kits Agilent SureSelect (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) en 59 muestras de gliomas congeladas y muestras de sangre combinadas de 56 pacientes con NF1 tratados en Francia, Italia, EUA y otros lugares, incluidos 22 niños, 33 adultos y un individuo de quien no se disponía de información sobre la edad. Junto con las variantes de la línea germinal y somática y los cambios en el número de copias identificados en los pacientes, el equipo utilizó la secuenciación de ARN y los análisis de matriz de metilación Infinium Methylation BeadChip de Illumina para analizar la expresión génica en 29 de los casos y los patrones de metilación en 31 tumores, respectivamente.

Los científicos descubrieron mutaciones nuevas o conocidas inactivadoras de NF1 en 51 de los pacientes. Mientras tanto, en los tumores, encontraron que los tumores de alto grado contenían, con frecuencia, alteraciones de TP53 y CDKN2, pérdida de mutaciones de ATRX y mutaciones que afectaban a los genes en la vía reguladora o de la quinasa PI3. En los tumores de bajo grado, por otro lado, su análisis desenterró menos mutaciones somáticas, particularmente en tumores de niños. Esas mutaciones se centraron principalmente en la ruta de la quinasa MAP, y los análisis de expresión génica disponibles indicaron que los tumores de bajo grado estaban marcados por la infiltración de linfocitos T, la formación de neoantígenos y la actividad inmune.

A diferencia de los casos de glioma esporádicos, el equipo no detectó el gen IDH1 o las mutaciones o alteraciones del promotor de TERT que afectan a genes específicos de histonas, aunque algunos de los casos de NF1 involucraron gliomas con ganancias en el número de copias de TERT. En general, los perfiles genéticos y epigenéticos sugirieron que los gliomas que se formaban en individuos con NF1 compartían características con un subgrupo específico identificado con los datos del Atlas del Genoma del Cáncer de los casos de glioma esporádicos. Los autores concluyeron que, en conjunto, sus hallazgos sugieren que el largo curso indolente de los gliomas NF1 de bajo grado que rara vez progresan a una enfermedad de alto grado, puede preservarse mediante los controles impuestos por la inmunidad adaptativa adquirida por algunos tumores de bajo grado. El estudio fue publicado el 10 de diciembre de 2018 en la revista Nature Medicine.

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Centro Médico de la Universidad de Columbia
Illumina
Agilent Technologies