Biomarcador podría predecir respuesta a inmunoterapia en cáncer de hígado

Hasta hace poco, los pacientes con diagnóstico de carcinoma hepatocelular contaban con opciones de tratamiento limitadas, ya que las terapias existentes prolongaban la vida solo unos pocos meses. La inmunoterapia ha surgido como una nueva alternativa para estos pacientes, que podría prolongar su vida hasta dos años. Sin embargo, no todos los pacientes responden a la inmunoterapia y solo una pequeña fracción logra una remisión a largo plazo, lo que dificulta que los médicos predigan quiénes podrían beneficiarse. Ahora, un estudio preclínico sugiere que pronto será posible identificar qué pacientes con carcinoma hepatocelular responderían favorablemente a la inmunoterapia.

En este estudio, los investigadores de Weill Cornell Medicine (Nueva York, NY, EUA) buscaron descubrir biomarcadores y dianas terapéuticas mediante la investigación de los mecanismos de curación del hígado y cómo pueden conducir al cáncer. El estudio ofrece nuevos conocimientos sobre dos proteínas, p62 y NBR1, y sus funciones contrastantes en la modulación de la respuesta del interferón en las células estrelladas hepáticas, que son vitales para la respuesta inmunitaria del hígado contra los tumores. Investigaciones anteriores indicaron que los niveles de la proteína supresora de tumores p62 se reducen de forma permanente en pacientes que desarrollan carcinoma hepatocelular. Los nuevos hallazgos revelaron que p62 normalmente fomenta una respuesta inmunitaria mediante la activación de una proteína conocida como STING, que desplaza a la NBR1 inmunosupresora, iniciando así una respuesta inmunitaria que se dirige a las células tumorales. Por el contrario, NBR1 facilita la degradación de STING e inhibe la respuesta inmunitaria. La eliminación de NBR1 de las células estrelladas hepáticas en ratones con carcinoma hepatocelular restauró la respuesta inmune y redujo el tamaño del tumor, incluso cuando los niveles de p62 permanecieron bajos.

Imagen: los niveles bajos de NBR1 en las células estrelladas hepáticas mejoran la señalización de interferón en el carcinoma hepatocelular humano (foto cortesía de los laboratorios de Moscat y Diaz-Meco)

Así, los hallazgos del estudio, publicados en Molecular Cell, indicaron que los niveles elevados de NBR1 en estas células especializadas podrían identificar a pacientes que tienen pocas probabilidades de responder a la inmunoterapia. Además, se demostró que las estrategias dirigidas a reducir los niveles de NBR1 disminuyen los tumores en modelos animales, lo que indica un posible nuevo enfoque de tratamiento para pacientes que no responden a la inmunoterapia. El equipo de investigación ahora está explorando el desarrollo de una terapia que degradaría NBR1 en pacientes, evitando que interactúe con STING. Su objetivo es reactivar el sistema inmunológico y mejorar la eficacia de la inmunoterapia. También se están desarrollando medicamentos que activan STING y pueden ofrecer otra estrategia para estimular la respuesta inmune en pacientes con carcinoma hepatocelular. Además, el equipo planea investigar si la reducción de NBR1 podría ayudar a prevenir la metástasis de varios tipos de cáncer o evitar que los tumores se vuelvan resistentes al tratamiento. Tienen la intención de continuar su exploración de las vías que regulan la respuesta inmune del hígado.

"Si no comprendemos completamente los mecanismos moleculares que regulan estos procesos, la inmunoterapia no progresará y no podremos entender por qué funciona en algunos pacientes y no en otros", dijo la coinvestigadora principal, la Dra. María Díaz-Meco, profesora de Oncología en Patología Homer T. Hirst y miembro del Centro de Cáncer Meyer en Weill Cornell Medicine.