Asocian la falta del gen BAP1 con moléculas inmunosupresoras en el melanoma uveal

El melanoma uveal es un cáncer (melanoma) del ojo que afecta el iris, el cuerpo ciliar o la coroides (denominados colectivamente úvea). Los tumores surgen de las células pigmentarias (melanocitos) que residen dentro de la úvea y le dan el color al ojo.

El melanoma uveal (MU) es el cáncer intraocular primario más común en adultos, y representa el 5% de todos los melanomas. Las opciones de tratamiento para el MU primario (MUp) incluyen radioterapia y cirugía, y generalmente logran un excelente control local del tumor. A pesar de esto, aproximadamente el 50% de los pacientes con MU desarrollan enfermedad metastásica, principalmente en el hígado.


Un equipo internacional de científicos en oncología, dirigido por los de la Universidad de Liverpool (Liverpool, Reino Unido), obtuvo muestras de MUp y de MU metastásico (MUm) y se incluyeron cuatro MUp enucleados frescos en este estudio para los análisis. Se hicieron cortes de 4 μm de espesor de las muestras de MUp y MUm incluidas en parafina y fijadas con formol (FFPE) y se les hizo la recuperación de antígeno usando el módulo de pretratamiento Dako (Agilent Technologies UK Ltd, Stockport, Reino Unido). El kit de Panel de Monitorización de Inmunidad Humana Maxpar (Fluidigm, Sur de San Francisco, CA, EUA) se utilizó como panel de anticuerpos de referencia para el análisis inmune de los tumores de melanoma uveal primario.

Los cuatro MUp BAP1- frescos, fenotipificados histopatológicamente se procesaron y analizaron utilizando un citómetro de masas Fluidigm Helios CyTOF. Para el análisis de la expresión del ARN de los genes inmunes, se usaron cuatro muestras FFPE de MUp, seis de MUm y un hígado normal (NL). Solo se seleccionaron las áreas tumorales para la extracción de ARN, o todo el tejido hepático normal. El análisis de perfil espacial digital de un caso BAP1− MUm fue realizado por la plataforma de tecnología DSP de NanoString, para permitir la caracterización digital de la proteína distribuida en la superficie de los cortes de tejido FFPE a través del panel de Oncología Humana Inmunológica (NanoString Technologies, Seattle, WA, EUA).

Los investigadores mostraron que la pérdida de BAP1 se correlaciona con la regulación positiva de varios genes asociados con respuestas inmunes supresoras, algunas de las cuales construyen un eje inmunosupresor, incluidos HLA-DR, CD38 y CD74. Además, el análisis unicelular de los MUp por citometría de masas confirmó la expresión de estos y otros marcadores que revelan funciones importantes de infiltración de células inmunes en el MU, la mayoría de los cuales son linfocitos T CD8+ reguladores y macrófagos asociados a tumores (MAT). El análisis transcriptómico del MUm hepático reveló perfiles inmunes similares a los MUp con pérdida de BAP1, incluida la expresión de IDO1.

A nivel de proteínas, observaron TAM y TIL atrapados dentro de las áreas fibróticas peritumourales que rodean al MUm, con una mayor expresión de IDO1, PD-L1 y β-catenina (CTNNB1), lo que sugiere la exclusión inmunitaria impulsada por el tumor y, por lo tanto, la resistencia a la inmunoterapia.

Carlos R. Figueiredo, PhD, autor principal del estudio de la Universidad de Turku (Turku, Finlandia), dijo: “Una de las alteraciones genéticas más comunes que inicia el desarrollo del melanoma uveal ocurre en un gen supresor de tumores, llamado BAP1. Este gen se encuentra ausente o mutado en casi el 50% de todos los pacientes con MU y se asocia con un alto riesgo de desarrollo de metástasis, para las que la inmunoterapia no funcionará”. El estudio fue publicado en la edición de abril de 2020 de la revista The Journal of Pathology.

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Universidad de Liverpool
Agilent Technologies
Fluidigm
NanoString Technologies
Universidad de Turku