Genoma de LLA tiene niveles altos de metilación del ADN

La leucemia linfoide aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más común y consta de múltiples subtipos con distintos perfiles de expresión genética definidos por constelaciones de mutaciones somáticas, reordenamientos cromosómicos, oncogenes mal regulados o transcritos de fusión quimérica codificantes y aneuploidía.

La metilación del ADN está estrictamente regulada durante el desarrollo y se mantiene estable en células sanas. Por el contrario, las células cancerosas se caracterizan comúnmente por una pérdida global de la metilación del ADN que ocurre simultáneamente con la hipermetilación de la isla CpG. En la LLA, el cáncer infantil más común, se han informado perturbaciones de la metilación de CpG.

Un gran equipo de científicos médicos dirigido por el Instituto Max Planck de Genética Molecular (Berlín, Alemania), obtuvo muestras de diagnóstico de leucemia de niños tratados en el Hospital de Investigación Infantil de San Judas (Memphis, TN, EUA). Realizaron la secuenciación de bisulfito del genoma completo en todos los subtipos, líneas celulares de leucemia y células hematopoyéticas sanas y mostraron que, a diferencia de la mayoría de los cánceres, las muestras de LLA presentan hipermetilación de islas CpG, pero una pérdida global mínima de metilación.

La secuenciación del genoma completo, del transcriptoma y del exoma se realizó utilizando cebos de exoma Illumina y preparación de bibliotecas y secuenciadores Illumina Hi-Seq o NovaSeq (Illumina, San Diego, CA, EUA).  La secuenciación con bisulfito del genoma completo (WGBS) de muestras primarias de pacientes y todas las líneas celulares, excepto Jurkat y DND41, se realizó en una biblioteca de secuenciación de ADN modificada con bisulfito generada por el kit de metilación de ADN Illumina TruSeq.

El equipo informó que T-LLA exhibió un panorama global de metilación del ADN comparable al de las células T precursoras derivadas de timos de bebés sanos, mientras que las muestras de B-LLA mostraron una pérdida leve de metilación en diversos grados. Las muestras de LLA exhiben hipermetilación de islas CpG, pero una pérdida global mínima de metilación. Esto fue más pronunciado en la LLA de células T y se acompañó de una gama excepcionalmente amplia de hipermetilación de islas CpG entre pacientes, que están influenciadas por TET2 y DNMT3B.

Los autores concluyeron que su estudio proporciona datos e información importantes sobre la regulación epigenética no canónica de la LLA y del cáncer en general que, en combinación con estudios recientes, ayudan a centrar la atención en aspectos particulares del metiloma del cáncer y ayudarán a avanzar hacia un comprensión mecánica mejorada de los cambios epigenéticos comunes en el cáncer. El estudio se publicó el 19 de mayo de 2022 en la revista Nature Cancer.

Enlaces relacionados:
Instituto Max Planck de Genética Molecular
Hospital de Investigación Infantil de San Judas
Illumina