La secuenciación de lectura larga detecta alteraciones cancerígenas omitidas por pruebas convencionales

El diagnóstico del cáncer a menudo depende de la identificación de alteraciones genómicas que influyen en el comportamiento del tumor y en la selección del tratamiento. Sin embargo, la secuenciación convencional de lectura corta puede pasar por alto cambios complejos en el ADN, dejando sin resolver en algunos tumores la causa subyacente de la inestabilidad genómica.

Al leer tramos más largos del genoma, la secuenciación de nanoporo de lectura larga puede ayudar a descubrir estos cambios. Nuevos hallazgos demuestran esta capacidad, revelando alteraciones impulsoras del cáncer que los métodos convencionales no lograron detectar.

Investigadores de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI, EE.UU.) incorporaron la secuenciación de nanoporo de lectura larga al Programa de Secuenciación Oncológica de Michigan (MiOncoSeq), que se lanzó en 2010 para analizar ADN y ARN de tejido normal y tumores en busca de alteraciones que pudieran orientar el tratamiento. La tecnología añadida lee desde miles hasta decenas de miles de letras de ADN en un solo tramo, lo que permite a los investigadores examinar cambios complejos y determinar cómo están organizados.

Esta capacidad puede revelar si una o ambas copias de un gen protector contra el cáncer están desactivadas por reordenamientos complejos del ADN o modificaciones químicas. También puede establecer si múltiples mutaciones ocurren juntas en una sola copia de un gen promotor del cáncer, una configuración que puede aumentar la actividad génica o contribuir a la resistencia a los fármacos. 

En una rama del estudio, los investigadores analizaron a 768 pacientes con cáncer de próstata, de mama o de ovario e identificaron 46 tumores con inestabilidad genómica que la secuenciación convencional no pudo explicar. La secuenciación de lectura larga resolvió 32 de estos casos al descubrir alteraciones ocultas o cambios químicos que afectaban a genes protectores contra el cáncer.

En un análisis más amplio, el equipo examinó 4.496 muestras tumorales de 3.688 pacientes de MiOncoSeq y luego utilizó secuenciación de nanoporo en casos seleccionados para determinar cómo estaban organizadas las mutaciones en genes como NOTCH1, PDGFRB, KIT y PIK3CA. Estos hallazgos se publicaron en Cancer Discovery.

Un estudio independiente, publicado en el New England Journal of Medicine y en el que participaron colaboradores de la Universidad de Michigan, aplicó la secuenciación de nanoporo a un raro tumor paravertebral en un niño de 3 años que había recibido terapia génica para la enfermedad de Krabbe.

“Tener una lista de mutaciones no siempre explica un tumor. Necesitamos entender cómo están organizadas estas mutaciones, algo que la secuenciación convencional a menudo no puede resolver”, dijo Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., profesor S.P. Hicks de Patología y Urología, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan e investigador del Howard Hughes Medical Institute. 

“La terapia génica ofrece grandes promesas, y comprender complicaciones como esta puede ayudar a orientar un diseño más seguro. También es importante hacer un seguimiento de los pacientes a largo plazo después de que reciban el tratamiento”, añadió el Dr. Chinnaiyan.

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Universidad de Michigan