Estudio muestra cómo sesgo en genoma de referencia puede inducir a error en pruebas preventivas

Se espera que la secuenciación del genoma completo desempeñe un papel cada vez más importante en la medicina preventiva y predictiva, pero la interpretación precisa sigue siendo un gran desafío diagnóstico. El enfoque requiere comparar miles de millones de letras de ADN con una secuencia de referencia para identificar variantes que puedan indicar susceptibilidad a enfermedades.

Cuando esa referencia no representa adecuadamente la diversidad genética humana, el análisis automatizado puede generar hallazgos engañosos. Para abordar esta limitación, nuevos hallazgos demuestran cómo el sesgo de referencia puede afectar a la genómica preventiva y señalan la pangenómica basada en grafos como una posible solución.

Investigadores de la Universidad Semmelweis (Budapest, Hungría) evaluaron las limitaciones de GRCh38, la secuencia de referencia internacional de uso generalizado para el genoma humano. La secuenciación del genoma completo lee el “texto” genético casi completo de una persona, incluidas más de seis mil millones de letras de ADN, unos 40.000 genes y regiones que regulan la función génica. En los flujos de trabajo actuales, el software automatizado compara el genoma de una persona con la referencia para señalar variantes que puedan ser médicamente relevantes.

El estudio, publicado en GeroScience, comparó los genomas completos de 20 húngaros sanos con GRCh38. En los 20 casos, el análisis automatizado identificó la misma variante genética grave. La revisión experta utilizando regiones adicionales y representativas mostró más tarde que el hallazgo era erróneo, y ninguno de los individuos tenía una variante verdaderamente relevante desde el punto de vista médico. Los investigadores describieron esto como una importante vulnerabilidad en bioinformática.

El problema se relaciona con la estructura de GRCh38, que se basa en un único sistema lineal de coordenadas de referencia. Aunque incluye datos genéticos de varias personas, el 70% de los datos procede del genoma de un varón de Buffalo, Nueva York. Los investigadores afirmaron que un pangenoma basado en grafos podría proporcionar un sistema de mapeo más rico que refleje mejor la diversidad genética humana. Ya existe un grafo de pangenoma de este tipo, pero todavía no se ha materializado su uso clínico rutinario.

“Los genomas completos de 20 húngaros sanos se compararon con el genoma de referencia GRCh38. En los 20 casos, el análisis automatizado identificó la misma variante genética grave, que más tarde resultó ser errónea tras una revisión experta basada en regiones adicionales y representativas. En otras palabras, ninguno de ellos tenía una variante verdaderamente relevante desde el punto de vista médico. El estudio demuestra así una importante vulnerabilidad en bioinformática”, afirmó el Dr. Balázs Győrffy, jefe del Departamento de Bioinformática de la Universidad Semmelweis y el otro autor principal del artículo.

“La cuestión clave para el futuro es hasta qué punto la tecnología de la información podrá seguir el ritmo de los avances en medicina. Los sistemas informáticos cotidianos actuales simplemente no pueden respaldar el uso diario de bases de datos tan enormes”, añadió el Dr. Győrffy.

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Universidad Semmelweis