Marcador genético común predice deterioro motor más rápido en la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo progresivo, pero las tasas de deterioro motor varían ampliamente entre los pacientes, lo que complica el pronóstico y el diseño de los ensayos clínicos. Los clínicos cuentan con pocas herramientas escalables para estratificar a los pacientes según el riesgo de progresión al inicio del curso de la enfermedad.

Los marcadores genéticos que ayudan a identificar a las personas con mayor probabilidad de empeorar rápidamente podrían mejorar la selección de participantes para los ensayos y las estrategias de seguimiento. Un nuevo estudio muestra que las variantes genéticas comunes se asocian con un deterioro motor más rápido en la enfermedad de Parkinson.

Investigadores del Instituto de Neurociencia de Mass General Brigham (Boston, MA, EE. UU.) identificaron variantes en el gen del receptor de melanocortina 1 (MC1R) como marcadores de un deterioro motor más rápido en la enfermedad de Parkinson (EP).

MC1R regula la pigmentación del cabello y la piel y también influye en las respuestas celulares al estrés oxidativo en las neuronas productoras de dopamina afectadas por la EP. Las variantes que reducen parcialmente la función de MC1R son comunes y se presentan en más del 60% de los pacientes con EP de ascendencia europea.

Utilizando datos longitudinales de la iniciativa internacional Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), con hasta 12 años de seguimiento, el análisis principal incluyó a 383 participantes con EP esporádica y comparó a los portadores de variantes de MC1R con pérdida de función con los no portadores.

Entre los pacientes sin una mutación conocida relacionada con la EP, los portadores experimentaron un deterioro motor aproximadamente un 30% más rápido. La asociación mostró un patrón de respuesta dependiente de la dosis alélica, con dos copias de una variante con pérdida de función vinculadas a un deterioro un 63% más rápido frente al 27% con una sola copia.

Los hallazgos se replicaron en una cohorte combinada basada en ensayos clínicos de 587 pacientes, en la que los portadores presentaron un deterioro motor aproximadamente un 50% más rápido. En un grupo prodrómico más pequeño, aún no diagnosticado clínicamente, los portadores tuvieron más de cuatro veces más probabilidades de desarrollar EP. En conjunto, estos datos sugieren que el estado de MC1R podría ayudar a identificar un gran subgrupo de pacientes en riesgo de progresión rápida.

El estudio se publicó en JAMA Neurology el 8 de septiembre de 2026. Los autores señalan que estas observaciones clínicas, junto con pruebas preclínicas previas de que los agonistas de MC1R pueden ser neuroprotectores, respaldan la investigación de estrategias terapéuticas basadas en MC1R en la enfermedad de Parkinson. El trabajo también se basa en vínculos previos entre la biología de MC1R, la pigmentación y la enfermedad de Parkinson.

"Las variantes de MC1R fueron comunes entre las personas de nuestro estudio y se asociaron con una progresión de la enfermedad sustancialmente más rápida", dijo Xiqun Chen, M.D., Ph.D., autora sénior e investigadora del Instituto de Neurociencias de Mass General Brigham. "Este hallazgo sugiere que una prueba genética sencilla podría ayudar a mejorar la evaluación pronóstica y el diseño de ensayos clínicos para una gran proporción de pacientes. Y lo que es importante, MC1R es una diana farmacológica, y los fármacos que activan esta vía han mostrado efectos protectores en modelos preclínicos de EP".

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Instituto de Neurociencia de Mass General Brigham