La expresión génica en la sangre fluctúa más de lo esperado con el tiempo

La expresión génica en sangre se utiliza ampliamente para explorar la biología de las enfermedades, pero la variabilidad temporal puede complicar la interpretación de mediciones en un único momento. Los cambios estacionales, la hora del día y las infecciones subclínicas pueden alterar las lecturas transcripcionales dentro de una misma persona, lo que dificulta distinguir las verdaderas señales de enfermedad de la fluctuación fisiológica habitual. Esto sigue siendo un desafío central para la medicina de laboratorio y el descubrimiento de biomarcadores.

Nuevos hallazgos demuestran que los cambios dentro de la misma persona vinculados al tiempo dominan la mayor parte de la expresión génica en sangre y deben considerarse sistemáticamente en el diseño de los estudios.

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El Cluster de Excelencia PMI de la Universidad de Kiel, junto con la KU Leuven y el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) en Bonn, analizó transcriptomas sanguíneos longitudinales para cuantificar los efectos temporales. Los investigadores siguieron a 333 voluntarios en Flandes durante seis meses, extrajeron sangre en tres ocasiones y midieron la actividad de aproximadamente 14.000 genes en cada visita. Las observaciones se evaluaron en dos recursos independientes: un estudio de gemelos británico y una cohorte transversal de 3.480 participantes del DZNE.

El análisis encontró que, en el 85% de los genes, la variación dentro de la misma persona a lo largo del tiempo superó la variación entre personas distintas. Más de 4.000 genes modificaron su actividad según la estación, con la señalización inmunitaria predominando en invierno y los genes vinculados al reloj biológico prevaleciendo en verano. La hora del día y las infecciones leves también contribuyeron a la fluctuación, y el splicing alternativo surgió como una capa de variación infravalorada.

Un subconjunto de genes, alrededor del 15%, se mantuvo notablemente estable dentro de los individuos, pero varió con mayor intensidad entre personas, actuando como una “huella” molecular. Estos genes estaban enriquecidos en vías inmunitarias vinculadas a las células T y B.

Las diferencias entre sexos también fueron notables: las mujeres mostraron una mayor variabilidad temporal que los hombres, con una disminución de la variabilidad tras la menopausia pero en gran medida persistente, mientras que los hombres fueron más estables dentro de sí mismos, pero diferían más entre ellos. El estudio indica que algunas señales antes atribuidas a la enfermedad podrían reflejar en realidad dinámicas fisiológicas habituales.

Los autores señalan implicaciones prácticas para los estudios de laboratorio y clínicos, entre ellas priorizar la toma de muestras repetidas frente a instantáneas únicas, tener en cuenta el momento de la extracción de sangre y reevaluar los genes señalados como posibles marcadores en ámbitos como las enfermedades cardiovasculares, la neurodegeneración y las afecciones inflamatorias crónicas como la EII.  El estudio fue publicado en Nature Communications.

“Cuando comparamos muestras de sangre, normalmente pensamos en categorías: enfermo frente a sano, esta persona frente a aquella. Lo que vemos aquí es que la mayor distancia biológica a menudo no está entre dos personas, sino entre la misma persona en distintos momentos”, afirmó el profesor Philip Rosenstiel, del Instituto de Biología Molecular Clínica (IKMB) de la CAU y el UKSH (campus de Kiel).

“Esto no significa que la investigación anterior sea errónea. Pero sí significa que debemos tomarnos mucho más en serio la dimensión temporal y tratar el sexo, la estación y la hora del día como variables biológicas, no como notas al pie”, dijo el profesor Jeroen Raes, de la KU Leuven y el VIB, investigador principal del proyecto flamenco sobre la flora intestinal.

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