Nuevo biomarcador orienta la terapia combinada para el cáncer de mama resistente al tratamiento

La resistencia a la quimioterapia dificulta el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (CMTN), especialmente en tumores con mutaciones en TP53. Identificar biomarcadores que indiquen resistencia y, al mismo tiempo, señalen estrategias de tratamiento accionables sigue siendo una necesidad clínica. Nuevos hallazgos demuestran una vulnerabilidad definida por un biomarcador que puede ser atacada con agentes ya existentes.

Investigadores del Baylor College of Medicine (Houston, TX, EE.UU.) y colaboradores identificaron la pérdida de una copia de la ADN ligasa I (LIG1) como un marcador de resistencia a la quimioterapia en CMTN con mutación de TP53 y una posible base para la estratificación de pacientes. El equipo mostró que esta alteración genómica crea una dependencia en las vías de reparación del ADN que puede ser dirigida terapéuticamente, situando el estado de LIG1 como una posible guía para la selección del tratamiento en estudios clínicos.

Para investigar el mecanismo subyacente, los investigadores examinaron los programas de reparación del ADN activados por la pérdida de LIG1 y evaluaron la inhibición de PARP con fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EUA (FDA), que mostraron una actividad apenas moderada en modelos con pérdida de LIG1.

Posteriormente, colaboraron con el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres para analizar inhibidores de PARP junto con 120 inhibidores de la respuesta al daño del ADN. Este enfoque identificó el bloqueo combinado de PARP y ATR como una estrategia racional en tumores con mutaciones en TP53 y pérdida de LIG1.

En las pruebas preclínicas, la combinación de olaparib, un inhibidor de PARP, con ceralasertib, un inhibidor de ATR, fue significativamente más eficaz que cualquiera de los dos agentes por separado en líneas celulares y modelos animales con mutación de TP53/pérdida de LIG1. La combinación redujo el crecimiento tumoral en animales, lo que indica que la pérdida de LIG1 crea una vulnerabilidad terapéuticamente explotable en el CMTN resistente a la quimioterapia. Los autores señalan que el estado de LIG1 podría servir como biomarcador de selección de pacientes en ensayos clínicos en curso y futuros.

El estudio, “LIG1 Loss in TP53‑mutant Triple Negative Breast Cancer Rewires DNA Repair and Confers Sensitivity to PARP‑ATR Inhibitor Combinations,” fue publicado en Molecular Cancer Therapeutics. Realizado en Baylor College of Medicine con instituciones colaboradoras, incluido el Institute of Cancer Research de Londres, el trabajo subraya el posible papel de la prueba de LIG1 para orientar las decisiones terapéuticas antes de iniciar el tratamiento.

“Determinar el estado de LIG1 en el tumor de cáncer de mama de un paciente antes de la terapia puede informar las decisiones de tratamiento. Si los niveles de LIG1 de un tumor son bajos, es probable que el paciente sea un buen candidato para la terapia combinada”, dijo la Dra. Meenakshi Anurag, profesora adjunta de medicina y miembro del Centro de Cáncer de Mama Lester y Sue Smith de Baylor.

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Baylor College of Medicine