Prueba de orina detecta neuropatía hereditaria indetectable en pruebas genéticas

La neuropatía relacionada con la sorbitol deshidrogenasa (SORD) es uno de los trastornos nerviosos hereditarios más comunes. Sin embargo, el diagnóstico suele retrasarse porque las pruebas genéticas actuales suelen pasar por alto el gen causal. Síntomas como debilidad progresiva en las piernas, problemas de equilibrio y dificultades motoras de inicio en la infancia se confunden fácilmente con otras neuropatías. Las pruebas estándar exigen costosos paneles de secuenciación que dificultan distinguir el gen SORD de su pseudogén casi idéntico, lo que retrasa la búsqueda de respuestas para las familias. Los investigadores han desarrollado un sencillo ensayo bioquímico que detecta la afección mediante la presencia de dos alcoholes de azúcar en la orina.

El ensayo fue desarrollado por investigadores de la Universidad de Rochester (Rochester, NY, EUA) y colaboradores, ampliando una prueba de sorbitol anterior para medir simultáneamente el xilitol. La prueba refleja la firma bioquímica causada por la pérdida de la actividad de la enzima SORD, lo que provoca la acumulación de ambos alcoholes de azúcar cuando el gen muta. Este enfoque surgió tras años de investigación en CMT, que incluyó la identificación temprana de pacientes, la secuenciación del genoma completo y estudios celulares que aclararon por primera vez el papel de SORD en la neuropatía hereditaria.

El estudio, publicado en Neurology, demostró que la prueba de orina detecta con fiabilidad la deficiencia de SORD, incluso en individuos no detectados mediante secuenciación de lectura corta. Los equipos clínicos utilizaron muestras de orina de varias familias, incluidas las comunidades Amish del Viejo Orden, y demostraron que la señal de sorbitol-xilitol distinguía claramente a los individuos afectados de sus parientes no afectados. El análisis es no invasivo, no requiere extracción de sangre y cuesta aproximadamente una décima parte del precio de los paneles genéticos estándar.

Estos hallazgos demuestran la importancia del cribado bioquímico temprano. Una detección más rápida reduce las dificultades diagnósticas, permite un asesoramiento genético más temprano e identifica a los pacientes elegibles para terapias emergentes diseñadas para reducir la acumulación de sorbitol. La prueba también evita los inconvenientes causados por el pseudogén SORD y puede resultar especialmente valiosa para niños que requieren métodos de muestreo más suaves. A medida que avanzan los tratamientos dirigidos a genes, la identificación temprana ayudará a los médicos a monitorear la evolución de la enfermedad y a evaluar nuevas terapias con mayor eficacia.

Los investigadores están ampliando la validación a grupos más extensos de pacientes, incluyendo personas con diabetes u otras neuropatías que podrían influir en los niveles de sorbitol. Estudios a más largo plazo determinarán si los biomarcadores urinarios se correlacionan con la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento, lo que podría convertir la prueba en una herramienta dual de diagnóstico y monitorización. Sus desarrolladores enfatizan que las pruebas bioquímicas complementan, en lugar de sustituir, la secuenciación genética, lo que ayuda a confirmar o aclarar los resultados cuando las mutaciones son difíciles de interpretar.

“Necesitábamos algo que las clínicas realmente pudieran usar: una prueba no invasiva, asequible y sensible”, afirmó Jordan Bontrager, MS, CGC, asesor genético de la Universidad de Rochester. “Al validar el sorbitol y el xilitol juntos, ahora contamos con un cribado que detecta casos de pacientes, algo que las pruebas genéticas estándar de lectura corta a veces pasan por alto, y cuesta aproximadamente una décima parte del costo de los paneles genéticos tradicionales”.

“Contar con una prueba bioquímica confiable y de bajo costo significa que podemos diagnosticar a los pacientes antes y de manera más económica, incluirlos en ensayos clínicos antes y comenzar a aprender cómo cambia la enfermedad con el tiempo”, dijo David Herrmann, MBBCh, coautor principal de la investigación.

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Universidad de Rochester