Cálculo del ARNm tumoral total predice los resultados del cáncer

Los estudios de secuenciación de ARN de células individuales (ARNsc) han sugerido que el contenido total de ARNm se correlaciona con los fenotipos tumorales. Sin embargo, los desafíos técnicos y analíticos han impedido hasta ahora el examen pancanceroso, a gran escala, del contenido total de ARNm.

Estudios recientes de una sola célula revelaron que la expansión de la heterogeneidad del estado celular en las células cancerosas surge en gran medida, independientemente de la variación genética, lo que brinda nuevos conocimientos conceptuales sobre temas de larga data de la plasticidad de las células cancerosas y las células madre del cáncer. El conocimiento de los genes marcadores en los cánceres, la expresión total de ARNm por las células tumorales puede representar una característica pancancerosa robusta y medible que justifica una evaluación sistemática en cohortes de pacientes.

Un gran equipo internacional de científicos médicos, dirigido por el Centro de Cáncer MD Anderson (Houston, TX, EUA), desarrolló un método para cuantificar la expresión de ARNm total específica (TmS) del tumor, a partir de datos de secuenciación masiva, teniendo en cuenta la proporción de la transcripción del tumor, la pureza y la ploidía, que se estiman mediante desconvolución transcriptómica/genómica. El equipo recopiló datos de ARNsc-seq de diez pacientes, tres con adenocarcinoma colorrectal, tres con carcinoma hepatocelular, dos con adenocarcinoma de pulmón y dos con adenocarcinoma pancreático.

Los investigadores utilizaron una medida sustituta para el ARNm total y encontraron que las células con recuentos de ARNm total más altos estaban menos diferenciadas, exhibían un estado celular “similar a un tallo” y estaban enriquecidas en genes asociados con la transición epitelial-mesenquimatosa. El grupo desarrolló un método matemático para desconvolucionar datos de secuenciación de ADN y ARN a granel para producir una métrica cuantitativa, TmS, que representa la expresión de ARN total del genoma por célula y por haploide para un tumor. Descubrieron que los niveles más altos de ARNm específicos del tumor se correlacionaban con una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general reducida, al llevar esa métrica a un conjunto de datos de 6.590 muestras de tumores de cuatro grandes cohortes de pacientes vinculados con datos de resultados a largo plazo.

El equipo observó una inversión inesperada de la relación entre la TmS y el resultado en cuatro de los 12 tipos de cáncer que investigaron según la etapa de la enfermedad, incluidos los subtipos de cáncer de mama. En esos cánceres, los pacientes en etapa temprana con niveles altos de TmS tuvieron resultados más favorables, posiblemente porque el tratamiento modificó el efecto pronóstico de la TmS. Descubrieron que una TmS alta se asoció con una mayor supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama ER positivo y HER2 negativo, incluso después de ajustar la quimioterapia y el estado de riesgo de Oncotype Dx (Genomic Health, Inc, Redwood City, CA, EUA).

Wenyi Wang, PhD, profesora y autora principal del estudio, dijo: “En los 15 tipos de cáncer, encontramos señales consistentes de que los niveles altos de expresión total de ARNm en las células tumorales corresponden a un peor pronóstico”. El estudio fue publicado el 13 de junio de 2022 en la revista Nature Biotechnology.

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Centro de Cáncer MD Anderson
Genomic Health, Inc.