Asocian los tumores causantes de hipertensión benigna a las mutaciones somáticas con copromotores

La mayoría de los adenomas productores de aldosterona (APA) tienen mutaciones somáticas con ganancia de función de los canales iónicos o transportadores. Sin embargo, su frecuencia en los grupos de células productoras de aldosterona de la glándula suprarrenal normal sugiere un requisito de mutaciones con copromotores en los APA.

El aldosteronismo primario es una de las principales causas de hipertensión. Esto es potencialmente curable cuando se debe a un APA en una suprarrenal. Por el contrario, cuando se pasa por alto el aldosteronismo primario (AP), conduce a una hipertensión resistente y un alto riesgo cardiovascular. Los genes cuya mutación aumentan la producción de aldosterona pueden diferir de los responsables de la formación de tumores.


Un equipo internacional de científicos biomédicos dirigido por el grupo de la Universidad Reina María de Londres (Londres, Reino Unido), realizó la secuenciación del exoma completo en muestras de tumor y línea germinal, emparejadas, de 41 individuos con APA, identificando mutaciones somáticas de puntos calientes en genes transportadores o de canales iónicos como CACNA1D o KCNJ5 en docenas de muestras. La calidad del ADN genómico de las muestras se evaluó mediante electroforesis en gel, Tapestation Agilent 2200 y cinta de detección de ADN genómico (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA), o según GATC Biotech (Ebersberg, Alemania). El equipo utilizó el secuenciador HiSeq 2000, el Secuenciador NextSeq 500 y el Secuenciador HiSeq 2500 (Illumina, San Diego, CA, EUA) en muestras de ADN genómico extraídas.

Los investigadores informaron que la secuenciación del exoma completo identificó mutaciones somáticas de los cuatro genes transportadores/canales iónicos en puntos calientes conocidos en 29 de los 41 APA. Las mutaciones somáticas de CACNA1D fueron las más frecuentes (n = 11), seguidas de KCNJ5 (n = 9), ATP1A1 (n = 5) y ATP2B3 (n = 4). Tres APA tenían una mutación conocida de CTNNB1 y se observó que los tres tenían una segunda mutación del residuo Q209 de GNA11, que codifica la proteína-G G11. Entre las múltiples transcripciones reguladas al alza más de diez veces, en los APA de doble mutación, se encontraba el LHCGR, el receptor de la hormona luteinizante o del embarazo (gonadotropina coriónica humana). Las transfecciones de células adrenocorticales demostraron efectos aditivos de mutaciones de GNA11 y CTNNB1 sobre la secreción de aldosterona y la expresión de genes regulados positivamente en APA de doble mutación. En la corteza suprarrenal, las mutaciones de GNA11/Q parecen clínicamente silenciosas sin una mutación copromotora de CTNNB1.

Los autores concluyeron que la aparición de hipertensión en el primer trimestre, el período de secreción máxima de gonadotropina coriónica humana (HCG), debería impulsar la consideración de la AP. La mayor parte de la hipertensión asociada al embarazo surge en los últimos trimestres. Los pacientes son diagnosticados con relativa rapidez debido al inicio explosivo de la AP, cuando el LHCGR “latente” ve su hormona estimulante. El estudio fue publicado el 12 de agosto de 2021 en la revista Nature Genetics.

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Universidad Reina María de Londres
Agilent Technologies
GATC Biotech