Pruebas genéticas tienden a no poder detectar la hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético caracterizado por niveles altos de colesterol, específicamente niveles muy altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL), en la sangre y enfermedad cardiovascular temprana. Las mutaciones más comunes disminuyen el número de receptores de LDL funcionales en el hígado.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es la enfermedad cardiovascular hereditaria más común y conlleva importantes riesgos de morbilidad y mortalidad. Las pruebas genéticas pueden identificar a los individuos afectados, pero algunos ensayos basados en arrays analizan solo un pequeño subconjunto de variantes patógenas conocidas. La HF es un trastorno autosómico dominante que se asocia con mayor frecuencia con variantes en el gen del receptor de LDL (LDLR).


Los bioquímicos moleculares del Instituto de Medicina Genómica Geisinger (Danville, PA, EUA) y sus colegas llevaron a cabo un estudio transversal y compararon los resultados de las pruebas genéticas integrales para las variantes clínicamente significativas asociadas con la HF con los resultados de un subconjunto de 24 variantes examinadas por un array de variantes limitadas. Los datos fueron desidentificados al analizar los resultados de secuenciación de próxima generación de los paneles genéticos basados en indicación o genéticos proactivos. Se incluyeron las personas que recibieron pruebas genéticas basadas en secuenciación de próxima generación, ya sea para una indicación de HF entre noviembre de 2015 y junio de 2020 o como un examen de salud proactivo entre febrero de 2016 y junio de 2020.

Los genes fueron ubicados con cebos de oligonucleótidos para capturar los exones ± 10 pares de bases de la secuencia intrónica adyacente y ciertas regiones no codificantes de interés clínico. Las regiones seleccionadas se secuenciaron a una profundidad media de 350 × cobertura de lectura (mínimo 50 ×). Toda la secuenciación primaria se realizó en instrumentos Illumina HiSeq o NovaSeq (Illumina, San Diego, CA, EUA). Se identificó el número de variantes patógenas o probablemente patógenas (P/LP). El estudio incluyó a 4.563 personas que fueron remitidas para pruebas de diagnóstico de HF y 6.482 personas que recibieron la secuenciación de próxima generación de genes asociados a HF como parte de una prueba genética proactiva. Entre los individuos de la cohorte de indicación, la edad media (rango intercuartílico) en el momento de la prueba fue de 49 (32-61) años, el 55,4% (2.528 de 4.563) eran mujeres y el 63,6% (2.902 de 4.563) eran blancos/caucásicos autoreportados.

Las cohortes se analizaron para detectar más de 2.000 posibles variantes en cuatro genes asociados a la HF: LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1. El equipo informó que, en la cohorte de indicación, la tasa de detección positiva habría sido del 8,4% (382 de 4.563) para una detección de variante limitada en comparación con el 27,0% (1.230 de 4.563) observado con la prueba completa basada en secuenciación de próxima generación. Como resultado, el 68,9% (848 de 1.230) de los individuos con un hallazgo de P/LP en un gen asociado a la HF se habrían pasado por alto en el cribado limitado.

El potencial de resultados pasados por alto en la cohorte de indicación varió según la ascendencia. Entre las personas con un hallazgo de P/LP, el 93,7% (59 de 63) de las personas negras/afroamericanas autoreportadas y el 84,7% (122 de 144) de las personas hispanas no habrían sido detectadas en el cribado de variante limitada, en comparación con el 33,3 % (4 de 12) de judíos asquenazíes. En la cohorte proactiva, la prevalencia de variantes de HF clínicamente significativas fue de aproximadamente 1: 191 según la prueba integral, y el 61,8% (21 de 34) de los individuos con un hallazgo de P/LP asociado con HF se habrían pasado por alto por un cribado limitado a la variante.

Los autores concluyen que las pruebas de detección de variantes limitadas pueden tranquilizar falsamente a la mayoría de las personas con riesgo de HF de que no portan una variante que cause la enfermedad, especialmente las personas de ascendencia negra/afroamericana e hispana autoreportadas. El estudio fue publicado el 26 de mayo de 2021 en la revista JAMA Cardiology.

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Instituto de Medicina Genómica Geisinger