Gen APOE influye sobre los síntomas del Alzheimer y los biomarcadores en el síndrome de Down

Los individuos con síndrome de Down (SD) constituyen una población con un riesgo ultra alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a la trisomía del cromosoma 21, que alberga el gen de la proteína precursora amiloide (APP).

El alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE) es el factor de riesgo genético más establecido para la EA esporádica y se ha asociado sistemáticamente con síntomas y patologías anteriores de la EA en la población general. Podría existir una característica similar de aceleración de la enfermedad en el síndrome de Down, dado que los estudios en esta población han informado que los portadores del alelo ɛ4 muestran un inicio más temprano de los síntomas clínicos y una mayor carga de amiloide que los no portadores.


Un equipo internacional de neurólogos y sus colegas liderado por los del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo (Barcelona, España) reclutó a adultos con SD. En Barcelona, España, los adultos con SD se reclutaron de un plan de salud basado en la población que se desarrolló para el cribado de la EA a partir de la cohorte de la Iniciativa de Neuroimagenología de Down Alzheimer de Barcelona. En el Reino Unido, los participantes se seleccionaron de una muestra de conveniencia que se reclutó de los servicios para personas con discapacidad intelectual en Inglaterra y Escocia. De 464 participantes, 97 eran portadores de APOE ε4 y 367 no eran portadores.

Técnicos, que desconocían los datos clínicos y de los biomarcadores, extrajeron el ADN de la sangre periférica, y la genotipificación de APOE se determinó mediante la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa. Los participantes fueron dicotomizados según la presencia de al menos un alelo ɛ4. Los niveles plasmáticos de tau 181 fosforilada (pTau181) y cadena liviana de neurofilamentos (NfL) se midieron mediante tecnología de array de una sola molécula (Simoa; Quanterix, Billerica, MA, EUA). Los niveles en LCR del péptido β-amiloide 1-40 (Aβ1-40), Aβ1-42, pTau181 y tau total se cuantificaron con una plataforma completamente automatizada (Lumipulse; Fujirebio, Malvern, PA, EUA). Los niveles de NfL en el LCR se midieron con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (NF-Light Assay; UmanDiagnostics, Umeå, Suecia).

Los investigadores informaron que no se encontraron diferencias entre los dos grupos por edad o sexo (51 portadores masculinos [52,6%] versus 199 no portadores masculinos [54,2%]). Los portadores del alelo APOE ɛ4 en comparación con los no portadores presentaron síntomas de EA a una edad más temprana y mostraron un deterioro cognitivo más temprano. Las curvas de suavizado del diagrama de dispersión estimadas localmente mostraron además diferencias entre los grupos en las trayectorias de los biomarcadores con la edad, como se refleja en los IC no superpuestos. Específicamente, los portadores mostraron niveles más bajos de la relación Aβ1-42 a Aβ1-40 en el LCR hasta los 40 años, aumentos más tempranos en PET amiloide y pTau181 en plasma, y pérdida más temprana del metabolismo cortical y volumen del hipocampo. No se encontraron diferencias en los biomarcadores NfL o tau total en el LCR y pTau181. Los análisis de los vóxeles mostraron un metabolismo más bajo en las estructuras subcorticales y parietooccipitales y un volumen temporal medial más bajo en los portadores del alelo ɛ4 de APOE.

Los autores concluyeron que los portadores del alelo ɛ4 de APOE (en comparación con los no portadores) mostraron una disminución más temprana de la memoria episódica, un diagnóstico clínico más temprano de EA sintomática, cambios más tempranos en los biomarcadores de EA y diferencias en el patrón de neurodegeneración. Estos hallazgos demostraron que el alelo APOE ɛ4 puede modular tanto la expresión clínica como los biomarcadores de la EA en una forma genética de la enfermedad, como en el síndrome de Down, y enfatizan la importancia del genotipo APOE para futuros ensayos clínicos en el síndrome de Down. El estudio fue publicado el 6 de julio de 2021 en la revista JAMA Neurology.

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Hospital de la Santa Cruz y San Pablo
Quanterix
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