Asocian alteraciones genéticas con la hidrocefalia congénita esporádica

La hidrocefalia congénita (HC), caracterizada por ventrículos cerebrales agrandados, se considera una enfermedad de acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo (LCR) y, por lo tanto, se trata con desviación neuroquirúrgica del LCR con altas tasas de morbilidad y fracaso.

La hidrocefalia congénita está presente en el bebé antes del nacimiento, lo que significa que el feto desarrolló hidrocefalia en el útero durante el desarrollo fetal. La causa más común de hidrocefalia congénita es la estenosis en el acueducto, que ocurre cuando el paso estrecho entre el tercer y cuarto ventrículos en el cerebro está bloqueado o es demasiado estrecho para permitir que drene suficiente líquido cefalorraquídeo.


Un equipo multidisciplinario de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale (Nueva Haven, CT, EUA), realizó la secuenciación del exoma completo de 381 individuos con hidrocefalia congénita esporádica que fueron tratados con neurocirugía, una cohorte que incluyó 232 tríos de padres e hijos. Otros 1.798 tríos de hermanos no afectados y de padres de personas con trastorno del espectro autista se analizaron en paralelo como grupo control.

El equipo descubrió 12 genes con dos o más mutaciones de novo cada una con una predicción de daño potencial a las proteínas. Cinco de estos genes: TRIM71, SMARCC1, PTEN, PIK3CA y FOXJ1, tenían significativamente más mutaciones de las esperadas. Los investigadores estimaron además que alrededor del 22% de la hidrocefalia congénita esporádica se debe a mutaciones dañinas raras. El análisis de los equipos también implicó una serie de genes en la vía de señalización de PI3K en la hidrocefalia congénita. Estos genes regulan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular en numerosos tejidos, incluido el desarrollo de células madre neurales. En particular, descubrieron tres mutaciones de novo en PI3KCA, tres en PTEN y dos en MTOR.

Los individuos con mutaciones en TRIM71, que mantienen la pluripotencia de las células madre, son más propensos a tener defectos del nervio craneal, quistes interhemisféricos no obstructivos y pérdida de audición. Mientras tanto, los individuos con mutaciones en SMARCC1, que regula la expresión génica necesaria para la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células madre neurales durante el desarrollo del telencéfalo, tienen más probabilidades de tener estenosis acueductal y anomalías cardíacas y esqueléticas.

Todos juntos, los genes de riesgo conocidos, de alta confianza y probables para la hidrocefalia congénita, convergen en las redes de coexpresión de genes de la corteza humana gestacional media. En particular, los genes de riesgo de hidrocefalia congénita convergen en una red previamente vinculada al trastorno del espectro autista, enriquecido para la diferenciación neuronal y los términos de ontología genética de procesamiento de ARN.

Kristopher T. Kahle, MD, PhD, profesor asistente de neurocirugía y autor principal del estudio, dijo: “Es posible que algunos de los problemas neurológicos que tienen muchos de estos pacientes con hidrocefalia congénita no se deban a derivaciones que funcionan de manera inadecuada, sino que de hecho son secuelas del desarrollo neurológico de una condición genética que altera la función neuronal”.

Los autores concluyeron que las alteraciones genéticas que afectan el desarrollo temprano del cerebro pueden provocar hidrocefalia congénita esporádica. Sus datos implican una modificación genética que afecta la regulación de las células madre neurales y provoca un deterioro asociado de la neurogliogénesis fetal como eventos fisiopatológicos primarios en un número significativo de casos de hidrocefalia congénita. El estudio fue publicado el 19 de octubre de 2020 en la revista Nature Medicine.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Yale