Pruebas genéticas de la línea germinal después de la secuenciación tumoral descubre variantes susceptibles de tratamiento clínico

Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas de línea germinal para los pacientes con cáncer en quienes se sospecha enfermedad hereditaria según la presentación y los antecedentes familiares de cada paciente. Por separado, la secuenciación del ADN tumoral se utiliza cada vez más, con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada.

La detección de variantes de la línea germinal heredadas o variantes somáticas adquiridas (es decir, mutaciones en el tumor) puede suministrar información para guiar la atención de los pacientes, incluida la selección de la terapia sistémica. Sin embargo, los dos tipos de biomarcadores son complementarios y de cada uno se pueden seguir recomendaciones diferentes.


Un equipo de científicos de la empresa de pruebas genéticas Invitae (San Francisco, CA, EUA) y sus colegas médicos, llevaron a cabo un estudio de cohorte retrospectivo de más de 2.000 pacientes con cáncer a quienes les practicaron pruebas de línea germinal después de haber secuenciado previamente su ADN tumoral. El equipo determinó el rendimiento y la utilidad de tales pruebas de línea germinal de secuenciación postumoral. De estos pacientes, el 30,5% albergaba una variante patógena de la línea germinal, la mayoría de las cuales eran potencialmente susceptibles de tratamiento, y estas variantes eran prevalentes en diversos tipos de cáncer, genes y edades de los pacientes.

El equipo informó que las variantes clínicamente importantes en ciertos genes clave tenían más probabilidades de ser de origen germinal. Aproximadamente el 40% de las variantes patógenas en BRCA1 y BRCA2 y el 28% en MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 eran de origen de línea germinal, mientras que solo alrededor del 4% de las variantes patógenas de TP53 lo eran. De acuerdo con las pautas de manejo actuales, las etiquetas de terapia personalizada y la elegibilidad para ensayos clínicos, la mayoría de las variantes patógenas de la línea germinal, que el equipo identificó, eran potencialmente susceptibles de tratamiento clínico.

Aproximadamente el 8% de estas variantes no se notificaron mediante la secuenciación del tumor como hallazgos somáticos o de línea germinal de importancia clínica. En gran parte se pasaron por alto debido a los límites de las diferencias de la secuenciación tumoral en la interpretación de las variantes entre los enfoques y las diferencias en los genes probados. Para los pacientes restantes, las variantes patógenas de la línea germinal se notificaron como clínicamente significativas, aunque generalmente sin una indicación de que eran de origen germinal en lugar de somático. Además, al 11,2% de los pacientes no se les detectaron variantes patógenas de la línea germinal hasta después de que desarrollaron un segundo cáncer primario que potencialmente podría haberse prevenido, ya que el 46% de esos pacientes tenían variantes patógenas asociadas con las pautas de detección o de reducción de riesgos.

Robert Nussbaum, MD, director médico de Invitae y coautor principal del estudio, dijo: “La expansión de las pautas de pruebas de la línea germinal garantizará que todos los pacientes con cáncer que puedan beneficiarse de la genética integral en su cuidado reciban esta información. Al capturar información genética tanto sobre la biología del tumor como sobre el riesgo heredado de enfermedad del paciente, podemos desarrollar planes de tratamiento personalizados más efectivos y ayudar a informar a los miembros de la familia sobre el riesgo heredado adicional, ayudando a mejorar los resultados tanto para el paciente como para la familia”.

Los autores concluyeron que la alta tasa de hallazgos procesables de las pruebas de la línea germinal después de la secuenciación tumoral sugiere beneficios para integrar aún más la genética de la línea germinal en las pruebas oncológicas de rutina y la atención a los pacientes. El estudio fue publicado el 7 de octubre de 2020 en la revista JAMA Network Open.

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