Identifican gen de susceptibilidad para la hipertensión arterial pulmonar idiopática

La hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) es un trastorno pulmonar caracterizado por presión arterial alta en las arterias pulmonares. En este caso, “idiopático” significa que se desconoce la causa de la hipertensión arterial pulmonar.

La hipertensión arterial pulmonar es rara, con aproximadamente 1.000 diagnósticos nuevos en los EUA cada año. La HAPI es un trastorno difícil de diagnosticar porque algunas personas no tienen síntomas, y cuando hay síntomas de HAPI, son similares a los de otros trastornos cardíacos y pulmonares.


Los científicos del Hospital de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín (Beijing, China) y sus colegas, inscribieron a 230 pacientes con HAPI de dos centros de hipertensión pulmonar de referencia en China. Los pacientes elegibles no tenían variantes en el gen BMPR2 y se compararon con 968 participantes de control sanos. Los datos se recopilaron del 1 de enero de 2000 al 31 de julio de 2015 y se analizaron del 1 de agosto de 2015 al 30 de mayo de 2018.

Los investigadores secuenciaron los genomas de 42 pacientes con HAPI, de los que ninguno tenía variantes en BMPR2. El equipo también realizó secuenciación del genoma completo (WGS), secuenciación de Sanger en un secuenciador automático ABI 3730 (Applied Biosystems, Courtaboeuf, Francia), cateterismo del corazón derecho, prueba de vasodilatador pulmonar, construcción de plásmidos, cultivo celular y transfección, medición de los niveles de 6-ceto-prostaglandina F1α con un kit de ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, EUA).

Después de filtrar, los científicos descubrieron 1.986 variantes raras que afectan a 1.772 genes candidatos. La mayoría de estas alteraciones estaban presentes solo en una sola persona, pero se alteraron 15 genes en tres o más personas. De ellos, PTGIS, MACF1, GTF3C1 y ABCA3 se expresan en el pulmón. Como PTGIS codifica la prostaglandina sintasa, que participa en la producción de prostaglandinas, el equipo sospechó que podría ser el gen más relevante de esos 15 genes. En una cohorte de replicación de 188 pacientes con HAPI, descubrieron pacientes adicionales con variantes de PTGIS. En total, 14 pacientes albergaban una de las tres variantes raras de PTGIS.

Las tres variantes raras de PTGIS: A447T, R252Q y c.521 + 1G>A, están ubicadas en regiones conservadas del gen y se predice por análisis in sílico que son perjudiciales. Los estudios funcionales encontraron que la variante de empalme de PTGIS afecta la transcripción del gen, ya que condujo a la omisión de exón y una deleción en el marco. Las dos variantes sin sentido, mientras tanto, condujeron a una actividad enzimática deteriorada, una producción disminuida de prostaglandinas y una mayor muerte celular de las células endoteliales microvasculares pulmonares.

Los autores concluyeron que identificaron tres variantes raras de pérdida de función en el gen PTGIS a partir de dos cohortes independientes con HAPI. Las variantes genéticas de PTGIS predisponen las respuestas vasculares pulmonares a la estimulación con iloprost. Estos hallazgos sugieren que las variantes de PTGIS pueden estar involucradas en la patogénesis de la HAPI. El estudio fue publicado el 1 de abril de 2020 en la revista JAMA Cardiology.

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Hospital de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín
Applied Biosystems
Cayman Chemical