Biomarcadores cerebrales predicen el riesgo de adquirir y el de progresión de la enfermedad de Alzheimer

Se ha identificado un grupo de genes que modula la actividad de TREM2 (receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2), un biomarcador proteico para el riesgo de adquirir y de la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Se ha detectado TREM2 soluble (sTREM2) en el líquido cefalorraquídeo humano (LCR), donde se encontró una elevación en el LCR de pacientes con esclerosis múltiple y otras afecciones neurológicas inflamatorias, en comparación con los pacientes sin trastornos neurológicos inflamatorios. Además, aunque las variantes genéticas en TREM2 están asociadas con el riesgo de EA y cambian con la progresión de EA, los modificadores genéticos de sTREM2 en el LCR siguen siendo desconocidos.


Para comprender mejor el papel de sTREM2 en EA, los investigadores de la facultad de medicina de la Universidad de Washington (St. Louis, MO, EUA) realizaron un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) para identificar modificadores genéticos de sTREM2 en muestras de LCR proporcionadas por la Iniciativa de Neuroimagenología de la enfermedad de Alzheimer. Para este estudio, los investigadores midieron los niveles de sTREM2 en el líquido cefalorraquídeo de 813 adultos mayores, cuya mayoría tenían entre 55 y 90 años. De esos individuos, 172 tenían enfermedad de Alzheimer, 169 eran cognitivamente normales y 183 tenían deterioro cognitivo leve temprano.

Los resultados revelaron que las variantes comunes en la región del gen de la subfamilia A de 4 dominios que abarca la membrana (MS4A), se asociaron con las concentraciones de sTREM2 en el LCR. Las variantes asociadas con el aumento de las concentraciones de sTREM2 en el LCR se asociaron con un riesgo reducido de EA y una edad retrasada al inicio de la enfermedad. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) modificó la expresión de los genes MS4A4A y MS4A6A en múltiples tejidos, lo que sugiere que uno o ambos genes eran importantes para modular la producción de sTREM2.

Los investigadores utilizaron macrófagos humanos como sustituto de la microglía cerebral para mostrar que MS4A4A y TREM2 se ubicaron conjuntamente en balsas lipídicas en la membrana plasmática, que sTREM2 aumentó con la expresión exagerada de MS4A4A y que el silenciamiento de MS4A4A redujo la producción de sTREM2. Estos hallazgos genéticos, moleculares y celulares, sugirieron que MS4A4A era un modulador de sTREM2.

“Observamos variantes de riesgo de TREM2 con mayor frecuencia en personas con Alzheimer o con un deterioro cognitivo leve, en comparación con aquellos que eran cognitivamente normales”, dijo la autora contribuyente, la Dra. Celeste Karch, profesora asistente de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. “Resulta que aproximadamente el 30% de la población en el estudio tenía variaciones en el gen MS4A4A que parecen afectar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Algunas variantes protegieron a las personas de la enfermedad de Alzheimer o las hicieron más resistentes mientras que otras aumentaron su riesgo”.

El estudio fue publicado en la edición en línea del 14 de agosto de 2019 de la revista Science Translational Medicine.

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Facultad de Medicina de la Universidad de Washington
Iniciativa de Neuroimagenología de la enfermedad de Alzheimer