La secuenciación encuentra variantes de riesgo en las líneas germinales en los casos de cáncer pediátrico

La secuenciación somática de paneles se usa cada vez más en oncología pediátrica para ayudar en el diagnóstico del cáncer, la clasificación de riesgos, la identificación de biomarcadores objetivos y la planificación del tratamiento. Como los tejidos tumorales contienen variantes tanto somáticas como de línea germinal, el perfil tumoral puede descubrir incidentalmente cambios potenciales en la línea germinal.

Un análisis de miles de variantes detectadas en una gran cohorte pediátrica de cáncer a través de la secuenciación tumoral puede identificar posibles variantes patógenas de la línea germinal que pueden haber predispuesto a los individuos al cáncer y evaluar aquellos factores que afectan la variante de la línea germinal.


Un equipo de científicos del Hospital Infantil de Filadelfia (Filadelfia, PA, EUA) analizó datos de 1.425 tumores en 1.239 individuos con el fin de detectar posibles variantes de la línea germinal que predisponen al cáncer, durante el período de enero de 2016 a octubre de 2018. El equipo utilizó los paneles de secuenciación somática CHOP OncoMark Heme y OncoMark Solid. Las variantes se consideraron potencialmente de línea germinal si cumplían con uno de los siguientes criterios: 1) variantes patógenas/probablemente patógenas en genes que se sabe que están asociados con la predisposición al cáncer con una frecuencia de alelos variante (VAF) entre 0,4 y 1,0; 2) indeles grandes o eliminaciones/duplicaciones generales que afectan la captura de posibles variantes de la línea germinal, independientemente de la VAF; 3) mutaciones fundadoras conocidas, independientemente de la VAF; y/o 4) variantes patógenas en un gen que podrían ser causales para el tipo de tumor del paciente, independientemente de la VAF.

Los científicos informaron que, un total de 245 variantes identificadas en 179 individuos estaban relacionadas con la presencia en la línea germinal, lo que representó un total del 14% de los pacientes evaluados con pruebas somáticas. El gen en el que se identificaron con mayor frecuencia las variantes relacionadas con el origen de la línea germinal fue TP53, seguido de NF1, SMARCB1, MUTYH y APC. De las 60 variantes que se sometieron a secuenciación confirmatoria de la línea germinal en el momento del informe, se confirmó que 30 (50%) de ellas eran de la línea germinal. De las variantes confirmadas como de línea germinal, el 73,3% fueron referidas debido al tipo de tumor del paciente independientemente de la VAF, tres veces más que las debidas a la VAF solamente (23,3%). Sin embargo, el 76,7% de las variantes confirmadas de la línea germinal tienen una VAF >0,4, en comparación con el 53,3% de las variantes que no están en la línea germinal. No hay una diferencia significativa con respecto a las tasas de pérdida de heterocigosidad entre los dos grupos (53,3% versus 40,0%).

Los autores concluyeron que la frecuencia de las posibles variantes de la línea germinal descubiertas de forma incidental durante la secuenciación de tumores somáticos fue mayor de lo esperado en base a otros estudios de secuenciación de gran tamaño. La mitad de las variantes sometidas a pruebas confirmatorias se confirmaron en la línea germinal. La identificación de estas variantes es crucial para el manejo clínico adecuado de estos pacientes, así como de los miembros de la familia en riesgo.

Suzanne P. MacFarland, MD, oncóloga y autora principal del estudio, dijo: “El tipo de tumor del paciente parecía ser el mejor predictor de una variante de la línea germinal subyacente y la frecuencia de alelo variante y la pérdida de heterocigosidad fueron menos sensibles, pero aun así, eran útiles para identificar pacientes con predisposición potencial al cáncer”. El estudio se presentó en el congreso anual del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica, que se realizó del 2 al 6 de abril de 2019 en Seattle, WA, EUA.

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Hospital Infantil de Filadelfia