El riesgo de cáncer colorrectal está asociado con variantes comunes y raras

El cáncer colorrectal (CCR), también conocido como cáncer intestinal y cáncer de colon, es el desarrollo de cáncer en el colon o en el recto (partes del intestino grueso). A partir de los 50 años y hasta los 75 años, se recomiendan los exámenes de detección por uno de varios métodos.

La mayoría de los cánceres colorrectales se deben a factores de la edad avanzada y del estilo de vida, y solo un pequeño número de casos se deben a trastornos genéticos subyacentes. Un equipo internacional ha identificado una combinación de variantes genéticas raras y comunes que coinciden con la susceptibilidad al cáncer colorrectal (CCR).


El equipo internacional dirigido por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Seattle, WA, EUA) realizó una secuenciación del genoma completo en más de 2.100 casos y controles de CCR, utilizando variantes imputadas de estos y otros datos en un estudio de dos etapas de asociación de genoma que incluyó a casi 125.500 personas con o sin CCR. Esto reveló 40 variantes previamente documentadas asociadas al CCR y 55 variantes implicadas en el riesgo de CCR en estudios anteriores.

El equipo utilizó la secuenciación Hi-Seq 2500 de terminales pareadas (Illumina, San Diego, CA, EUA) e hizo la secuenciación del genoma completo en 1.439 individuos con CCR y 720 controles no afectados. Usando datos de secuencia que cubren cada genoma a una cobertura de 3,8 a 8,6 veces, en promedio, y datos de secuencia de referencia poblacional del Consorcio de Referencia de Haplotipos, obtuvieron información de los haplotipos para 31,8 millones de variantes, incluidas variantes raras. Un subconjunto de participantes fue genotipificado utilizando una matriz de Illumina personalizada que incluía loci conocidos relacionados con el cáncer, así como variantes sospechosas encontradas en la primera fase del estudio de asociación.

A partir del metaanálisis del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) y su posterior análisis condicional, el equipo descubrió contribuyentes conocidos para el CCR, junto con asociaciones nuevas que involucran variantes comunes, de baja frecuencia y raras. Continuaron profundizando en 40 variantes nuevas implicadas en el CCR con anotación funcional, mapas abiertos de cromatina y perfiles de accesibilidad de cromatina por ATAC-seq. El equipo también obtuvo un puntaje poligénico basado en 95 variantes de riesgo nuevas y previamente conocidas, aunque advirtió que se espera que el puntaje de riesgo poligénico sea menos preciso en poblaciones no europeas debido a la representación excesiva de los participantes europeos en el estudio actual. Descubrieron una señal de variante de frecuencia fuertemente protectora del 0,3% en la proteína 1 de unión al ADN del Cromodominio Helicasa (CHD1).

Los autores concluyeron que los análisis de heredabilidad sugieren que el riesgo de CCR es altamente poligénico y que los estudios más amplios e integrales que permiten el análisis de variantes raras mejorarán la comprensión de la biología subyacente a este riesgo e influirán en las estrategias de detección personalizadas y en el desarrollo de fármacos. El estudio fue publicado el 3 de diciembre de 2018 en la revista Nature Genetics.

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Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson
Illumina