Asocian cinco enfermedades vasculares a variante genética

Por el equipo editorial de LabMedica en español
Actualizado el 22 Aug 2017

Los estudios de asociación en todo el genoma han implicado a una variante genética, común en el cromosoma 6p24, con la enfermedad coronaria, así como con otras cuatro enfermedades vasculares: migraña, disección de la arteria cervical, displasia fibromuscular e hipertensión.

Imagen: Un diagrama de una variante genética asociada con cinco enfermedades vasculares es un regulador distal de la expresión del gen de la endotelina-1 (Fotografía cortesía del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard).

Sin embargo, no está claro cómo este polimorfismo afecta el riesgo de tantas enfermedades. Los científicos han demostrado ahora cómo esta variante de ADN mejora la actividad de un gen llamado endotelina-1, que se sabe, promueve la vasoconstricción y el endurecimiento de las arterias.

Científicos del Institute Broad del MIT y de la Universidad de Harvard, (Cambridge, MA, EUA) y sus colegas, examinaron variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria e infarto de miocardio, en cerca de 200.000 individuos usando datos del consorcio CARDIOGRAMplusC4D y del Proyecto 1000 Genomas. Específicamente, se centraron en el estudio de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), variaciones que afectan a una única pieza fundamental de ADN.

Su análisis reveló que un SNP llamado rs9349379, localizado a cientos de kilobases de distancia, fue el factor de riesgo más fuerte para la enfermedad cardiovascular en el cromosoma 6p24. El análisis adicional de los datos del Biobanco del Reino Unido de 112.338 personas de ascendencia europea reveló que una forma específica de rs9349379, conocido como el alelo G, que estaba presente en el 36% de estos individuos, se asoció con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.

Los investigadores utilizaron entonces la edición de genes CRISPR/Cas9 para eliminar una pequeña región de ADN en rs9349379 en las células madre humanas pluripotentes y luego convirtieron estas células inmaduras en células vasculares para estudiar cómo rs9349379 regula la actividad del gen de la endotelina 1 (EDN1) físicamente distante. Es importante destacar que el análisis de muestras de sangre de 99 individuos sanos mostró que el alelo G en rs9349379 se asocia con niveles más altos de la endotelina-1 grande (ET-1), un producto proteico precursor del gen EDN1. Los datos epigenómicos de tejido humano revelaron una firma potenciadora en rs9349379 exclusivamente en la aorta, lo que sugiere una función reguladora para este SNP en la vasculatura. Las células endoteliales derivadas de las células madre editadas con CRISPR demuestran que rs9349379 regula la expresión de EDN1; un gen localizado a 600 kb aguas arriba del regulador de la fosfatasa y de la actina 1 (PHACTR1).

Los autores concluyeron que, en general, estos datos ilustran la integración del análisis genético, fenotípico y epigenético, para identificar el mecanismo biológico por el que una variante común no codificante puede regular un gen que se encuentra a gran distancia y contribuir a la patogénesis de múltiples enfermedades vasculares. Sekar Kathiresan, MD, un cardiólogo y autor principal del estudio dijo: “El principal valor de nuestro estudio es la identificación de la importancia de la endotelina-1 y de la constricción de los vasos sanguíneos para múltiples enfermedades vasculares. También se muestra cómo identificar un gen central para múltiples enfermedades a través de la edición del genoma en las células”. El estudio fue publicado el 27 de julio de 2017 en la revista Cell.