Descubren nuevas mutaciones para el meduloblastoma

Por el equipo editorial de LabMedica en español
Actualizado el 10 Aug 2017

Un consorcio internacional ha completado un importante estudio genómico del meduloblastoma, el tumor cerebral pediátrico, más común, que revela mucha información sobre subtipos y establece una base para ampliar la medicina de precisión. El análisis más integral, hecho sobre el meduloblastoma, identificó cambios genómicos responsables de más del 75% de los muchos tumores examinados; así como dos nuevos genes sospechosos de cáncer que se encuentran exclusivamente en los subgrupos menos conocidos de la enfermedad.

Imagen: el primer coautor, Paul Northcott, PhD., un miembro asistente en el departamento de Neurobiología del desarrollo en St. Jude, y el autor, Xin Zhou, PhD, científico investigador principal del de bioinformática (Fotografía cortesía de Seth Dixon/Hospital Infantil de Investigación de St. Jude).

El estudio fue codirigido por investigadores en el Hospital Infantil de St. Jude (Memphis, TN, EUA), el Centro de Investigación del Cáncer Alemán (Heidelberg, Alemania), y el Hospital para Niños Enfermos (Toronto, Canadá). Se realizó la secuenciación del genoma completo o del exoma completo, en el tejido tumoral y normal, obtenido de 491 pacientes con meduloblastoma, en el momento del diagnóstico. El equipo también analizó la metilación del ADN y los datos epigenéticos complementarios de 1.256 pacientes con meduloblastoma y los datos de expresión génica de 392 tumores. Se utilizó el programa ProteinPaint para ayudar a visualizar los datos del genoma.

“La colocación de los datos genéticos, epigenéticos y transcripcionales, combinados con mejores herramientas analíticas, condujo a descubrimientos que anteriormente se habrían pasado por alto en este cáncer altamente complejo y variable”, dijo el primer coautor, Paul Northcott, PhD, de St. Jude. El coautor Amar Gajjar, MD, de St. Jude, añadió: “El uso de técnicas genómicas avanzadas para comprender mejor las anormalidades genéticas que causan el meduloblastoma es esencial para el desarrollo de modelos relevantes”, dijo.

“Nuestro objetivo es entender el tumor de cada paciente a nivel molecular para mejorar el tratamiento”, dijo el Dr. Northcott, “Este estudio provee un rico recurso para los investigadores y médicos de neurooncología”. Puede ayudar a desarrollar medicamentos diseñados para aumentar la supervivencia y reducir los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.

El meduloblastoma es el tumor cerebral pediátrico maligno más común. Hay cuatro subgrupos principales: WNT, Sonic Hedgehog (SHH), Grupo 3 y Grupo 4. Los subgrupos son impulsados por diferentes alteraciones genéticas, comienzan en diferentes células y, con frecuencia, presentan diferentes resultados clínicos. Alrededor del 95% de los pacientes del subgrupo WNT se convierten en supervivientes a largo plazo en comparación con aproximadamente el 50% de los pacientes del Grupo 3. Actualmente no hay terapias dirigidas para los tumores del Grupo 3 y del Grupo 4, que representan más del 65% de los casos de meduloblastoma.

Los descubrimientos incluyen la identificación de dos nuevos oncogenes sospechosos: KBTBD4 y PRDM6. Los genes se encontraron sólo en los meduloblastomas del grupo 3 y del grupo 4 y no se habían asociado previamente con ningún tipo de cáncer. KBTBD4 fue el gen mutado más frecuentemente en estos subgrupos, con la inserción de uno o dos aminoácidos en el mismo lugar de mutación. Se prevé que la proteína KBTBD4 funcione juntamente con las enzimas ubiquitina ligasa, pero se realizan investigaciones para comprender mejor cómo funcionan las proteínas normales y mutantes.

El PRDM6 es un regulador epigenético de la actividad génica cuya propia expresión se incrementó dramáticamente en el 17% de los meduloblastomas del Grupo 4. Si se confirma que el PRDM6 es un oncogén, los investigadores esperan que conduzca al desarrollo del primer modelo de laboratorio para el meduloblastoma del Grupo 4. Estos modelos juegan un papel fundamental en los avances clínicos.

En general, el análisis genómico integrado condujo a la identificación de genes alterados y vías celulares responsables de más del 75% de los tumores de los pacientes. Los datos también revelaron complejidad adicional dentro de los diferentes subgrupos de meduloblastoma, en particular el Grupo 3 y el Grupo 4. Los investigadores pueden acceder a los datos procesados del estudio, sin costo alguno, a través del portal de datos de St. Jude PeCan, el R2: Plataforma Genómica de Análisis y Visualización y PedicBioPortal para la Genómica del Cáncer.

“La clasificación más refinada del meduloblastoma ofrecida en este estudio abre caminos para mejorar la estratificación del riesgo de los pacientes y terapias más adaptadas que se dirigen a las alteraciones genómicas que conducen su enfermedad”, dijo el Dr. Gajjar.

El estudio fue publicado el 19 de julio de 2017 en la revista Nature.