Mutaciones en cáncer raro causado por asbesto identificadas por secuenciación dirigida

La secuenciación dirigida, de siguiente generación, una herramienta avanzada para el análisis genómico, ha sido utilizada para identificar los genes asociados con el desarrollo del cáncer raro, el mesotelioma pleural maligno (MPM).

El mesotelioma maligno es una forma rara de cáncer que se desarrolla a partir de células transformadas originarias en el mesotelio, el revestimiento protector que cubre muchos de los órganos internos del cuerpo. Generalmente es causado por la exposición al asbesto. El sitio anatómico más común para el desarrollo del mesotelioma es la pleura (el revestimiento exterior de los pulmones y de la pared torácica interna), pero también puede surgir en el peritoneo (el revestimiento de la cavidad abdominal), el pericardio (el saco que rodea el corazón), o la túnica vaginalis (un saco que rodea los testículos). La tasa de supervivencia de tres años para los pacientes con esta enfermedad es sólo el 8%, dado que la mayoría de los pacientes con MPM son diagnosticados cuando la enfermedad ya se encuentra en una etapa tardía con opciones terapéuticas limitadas.


Investigadores de la Universidad de Turín (Orbassano, Italia) usaron la secuenciación dirigida, de próxima generación, (NGS), un método que determina la identidad y el orden de los nucleótidos en el ADN que comprenden un conjunto específico de genes en lugar de hacer la secuenciación de todo el genoma, para analizar las células tumorales de pacientes con MPM en etapa avanzada.

En este estudio, se analizó retrospectivamente una serie de 123 muestras de tejido, fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE) con anotaciones clínicas, con el kit de biblioteca Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v.2 de Life Tecnologies (Carlsbad, CA, EUA), para investigar 50 genes más otros dos; el gen de la proteína asociada a BRCA1-1 (BAP-1) y el gen de la neurofibromatosis-2 (NF2), modificados, con frecuencia, en el MPM.

Los resultados revelaron que las mutaciones se agruparon en dos vías moleculares principales, p53/reparación del ADN y PI3K/AKT (PI3 quinasa/proteína quinasa B). Ciertas mutaciones en los genes PIK3CA, STK11, o TP53 se asociaron con una disminución en el tiempo para la progresión de la enfermedad. Además, hubo una disminución en el tiempo de progresión de la enfermedad y la supervivencia global cuando hubo una acumulación de múltiples mutaciones. Además, una mutación en el gen BAP-1, se correlacionó con la localización nuclear de la proteína BAP-1.

Resumiendo el estudio, los investigadores dijeron: “Nuestros resultados muestran que la NGS es claramente factible a pesar de los retos muy conocidas de ADN genómico fragmentado y de bajo rendimiento aislado a partir del tejido tumoral en FFPE. Nuestros datos no identificaron ninguna mutación específica como un solo gen conductor, como se encuentra en el adenocarcinoma de pulmón, sin embargo nuestros datos sugieren que en el mesotelioma maligno hay una acumulación de varias mutaciones que en sí no promueven el cáncer individualmente, lo que puede explicar la fase de latencia extremadamente larga de esta enfermedad relacionada con el asbesto. Algunas de las mutaciones serán evaluadas adicionalmente en busca de cambios funcionales y podrían ser consideradas cuidadosamente como factores de estratificación para futuros ensayos clínicos que investigan el papel de las terapias dirigidas en el mesotelioma maligno”.

El estudio fue publicado en la edición digital del 15 de diciembre de 2014, de la revista Journal of Thoracic Oncology.

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University of Torino

Life Technologies