Secuenciación de todo el exoma identifica biomarcadores de enfermedades mitocondriales

Los autores de un artículo reciente sugirieron usar la secuenciación de todo el exoma para poder identificar biomarcadores para defectos complejos en la cadena respiratoria, difíciles de diagnosticar y otras enfermedades mitocondriales.

En la secuenciación completa del exoma sólo se mapea la parte del genoma (aproximadamente 1%) que en realidad codifica las proteínas. Esta técnica es mucho más rápida y más económica que la secuenciación clásica de todo el genoma.

Los trastornos mitocondriales son reconocidas como una causa común de enfermedad hereditaria, pero su diagnóstico sigue siendo un reto. Los defectos múltiples, complejos, de la cadena respiratoria son particularmente difíciles de diagnosticar en el nivel molecular, debido a la gran cantidad de genes nucleares, potencialmente implicados en la síntesis de proteínas mitocondriales, y muchos todavía no han sido vinculados a enfermedades humanas.

Los investigadores de la Universidad de Newcastle (Reino Unido) buscaron marcadores biológicos que podrían ser útiles para el diagnóstico de defectos complejos de la cadena respiratoria. Para ello utilizaron la secuenciación de todo el exoma para evaluar 53 pacientes remitidos a dos centros nacionales en el Reino Unido y Alemania entre 2005 y 2012. La mayoría (96%) de los pacientes desarrollaron síntomas de la enfermedad durante la niñez (menores de 15 años de edad) y la mayoría (66%) desarrollaron síntomas durante el primer año de vida. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron debilidad muscular, enfermedad neurológica central, cardiomiopatía y función hepática anormal; una combinación de estas anormalidades estaba presente en la mayoría de los casos.

Las variantes causales presuntivas fueron identificadas en 28 pacientes y las variantes causales posibles se identificaron en cuatro pacientes. En conjunto, estos representaron 32 pacientes y se determinó la participación de 18 genes diferentes. Estos incluyen mutaciones recurrentes en los genes RMND1, AARS2 y MTO1 y posibles mutaciones nuevas en cuatro posibles genes de la enfermedad mitocondrial (VARS2, GARS, FLAD1 y PTCD1). Las características clínicas distintivas incluyeron la sordera y la afectación renal asociada con RMND1 y la cardiomiopatía con AARS2 y MTO1. En 20 pacientes con cardiopatía prominente, se detectó la mutación causal en el 80%, mientras que la tasa de detección fue mucho menor en los pacientes con enfermedad hepática (33%). No fue posible identificar con seguridad la base genética subyacente en 21 pacientes (40%).

Los autores concluyeron que: “Nuestros resultados contrastan con el análisis de los genes candidatos a gran escala utilizando métodos de secuenciación convencionales y de próxima generación, los cuales tienen un menor desempeño diagnóstico (10% -13%) y, por definición, no descubrieron nuevos genes de la enfermedad potencial. Se requiere investigación adicional para determinar la utilidad de este método en comparación con los métodos tradicionales de diagnóstico en poblaciones independientes de pacientes”.

El estudio fue publicado en la edición del 2 de julio de 2014, de la revista Journal of the American Medical Association (JAMA).

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Newcastle University